Après une infection dans une ville , un reporter (Chase Carter) décide de s'y rendre et d’interviewer les personnes présentes dans les camps de décontamination. Mais un problème survient le vaccin « ZOMBREX » n'a aucun effet. Il s'ensuit une survie effrénée pour notre reporter accompagné de survivants croisés en chemin.
Alors que le Commandant Thomas Lasky écoute l'appel de détresse de Cortana, il se rappelle les circonstances de sa première rencontre avec le Major Spartan 117. Sur la planète Circunius-IV, à l'Académie Militaire de Corbulo de l'United Nations Space Command (UNSC), qui forme les marines et les ODST (Helljumpers en anglais), un groupe de jeunes cadets de bonne famille s'entraîne pour prendre la relève dans la guerre contre les insurgés des planètes coloniales extérieures. Parmi eux, Thomas Lasky doit faire face à ses doutes sur cette guerre et sur ses propres capacités, alors qu'il est pressenti pour une grande carrière de chef militaire. Tandis que Lasky s'affirme peu à peu, son monde est mis brusquement à feu et à sang par l'irruption d'une nouvelle menace : les Covenants, une terrifiante alliance extraterrestre.
Batman a rejoint la Ligue des Justiciers qui vient de se former afin de garder un œil sur Superman, une méfiance accentuée par le mauvais (mais bien intentionné) clone de Superman Bizarro et sa création de La Ligue Bizarro, mais une menace encore plus grande oblige les deux ligues à unir leurs forces.
Après les événements survenus à Tall Oaks et Lanshiang, Chris Redfield du BSAA, rejoint huit soldats de l'armée mexicaine en tant qu'observateur dans la région de Querétaro pour appréhender un trafiquant d'armes biologiques, Glenn Arias, et sauver des otages dans un manoir lié à une opération de contrebande d'armes biologiques remplit de zombies infectés par une nouvelle souche virale. Là, il trouve Glenn Arias, mais ce dernier s'enfuit quand le manoir explose. Chris vient ensuite à la rencontre d'une amie et conseillère du BSAA, le Dr. Rebecca Chambers, qui commence à développer des médicaments pour combattre le virus rencontré dans le manoir. Le laboratoire est attaqué par l'une des complices d'Arias après la fin des recherches de Rebecca, que Chris sauve d'une infection. Après l'attaque, ils décident de rejoindre Leon S. Kennedy qui pourrait les aider à arrêter Arias. Concluant qu'Arias est impliqué dans une attaque terroriste à venir, ils se rendent à New York pour le trouver avant qu'elle ne puisse se dérouler.