Deux pêcheurs repêchent un vieillard. Amené devant le gouverneur de Cadix en Espagne, celui-ci révèle la position de la fontaine de Jouvence. Les Espagnols appareillent donc en direction de la fontaine. À Londres, le capitaine Jack Sparrow réussit à libérer Joshamee Gibbs, son bras droit, d'un procès où il aurait été certainement condamné à mort. Mais ils sont capturés à nouveau et Jack est conduit devant le roi George. Là, il est accusé de vouloir monter une expédition pour trouver la légendaire fontaine de Jouvence. Un autre personnage entre alors dans la pièce : son rival de toujours, l'impétueux capitaine Hector Barbossa, devenu corsaire du roi et unijambiste après une bataille où le Black Pearl, ancien navire de Jack, fut coulé. Jack s'évade à nouveau et retrouve son père qui lui donne quelques conseils pour retrouver la fontaine : trouver deux calices ayant appartenu à Juan Ponce de León, capitaine espagnol qui chercha la fontaine. Mais Jack ne possède aucun navire.
En 2009, le docteur Alice Krippin trouve ce qui semblerait être un vaccin contre le cancer parfaitement efficace. Cependant, la joie est de courte durée, car, à la suite d'une erreur humaine, le vaccin, en réalité corrompu, quitte le lieu clos du laboratoire et se diffuse sur la Terre (pandémie), tuant les humains les moins résistants et faisant muter les autres, les transformant en "infectés". L'évacuation des survivants est un échec, personne ne trouvant de remède au nouveau virus qui décime l'humanité.
L'ancien employé de l'ONU Gerry Lane, sa femme Karin et leurs deux filles sont dans la circulation dense de Philadelphie lorsque la ville est envahie par des zombies. Alors que le chaos s'étend, les Lanes s'échappent vers Newark, dans le New Jersey et se réfugient dans un appartement, où vit un couple avec son jeune fils, Tommy. Le Secrétaire général adjoint de l'ONU, Thierry Umutoni, un vieil ami de Gerry, envoie un hélicoptère qui extrait les Lanes et Tommy vers un navire de la marine américaine dans l'Atlantique, où des scientifiques et du personnel militaire analysent l'évolution de l'épidémie dans le monde. Le Dr Andrew Fassbach postule qu'il s'agit d'un virus et que le développement d'un vaccin dépend de la découverte de son origine. Gerry accepte à contrecœur d'aider Fassbach à retrouver la source de l'épidémie, après qu'on lui ait fait comprendre que lui et sa famille seront évacués du navire s'il ne le fait pas.
Quelques mois après Hôtel Transylvanie 2, tous les membres de la famille de Dracula et ses amis se réunissent pour partir en vacances à bord d'un luxueux bateau de croisière. Pendant la croisière, Dracula tombe amoureux du capitaine qui n'est autre que la descendante du professeur Van Helsing, le tristement célèbre tueur de monstres.
Cette histoire se déroule 6 ans à 7 ans après Hôtel Transylvanie vu que l'histoire se concentre principalement sur le cinquième anniversaire de Dennis.
Le comte Dracula, propriétaire de l'hôtel Transylvanie, centre de villégiature cinq étoiles pour monstres uniquement (et garanti sans humains depuis 1898), invite certains des monstres les plus célèbres (tels que la créature de Frankenstein, le loup-garou, l'homme invisible, ou bien la momie) pour fêter le 118e anniversaire de sa fille, Mavis. Pourtant, il s'avère que Jonathan, un jeune humain jovial aux cheveux roux et voyageur ordinaire, débarque de façon inattendue à l'hôtel. Dracula, qui possède un souvenir assez peu flatteur des humains en général, l'encourage fortement à quitter les lieux. Mais, ne parvenant pas à s'en débarrasser, il décide alors de le faire passer pour un monstre, afin de ne pas susciter un sentiment de peur chez ses invités. En effet, les humains des villages environnants sont réputés pour être cruels et sans pitié envers les monstres, les anéantir par le feu ou par toute autre façon étant l'une de leurs priorités. Tout au moins selon la légende que le rusé Dracula veut entretenir, et avant tout aux yeux de Mavis, qu'il veut jalousement garder auprès de lui, dans ce château conçu spécialement pour sa sécurité. Mais celle-ci, éperdument éprise de liberté, ne cherche qu'à s'émanciper et rêve de parcourir le monde. L'arrivée accidentelle de Jonathan va être le déclencheur de cette liberté désirée, et va apporter un grand coup de jeune au château vieillissant, au grand plaisir des monstres qui ont grand besoin de fantaisie. Mais Esmeralda, la souris et acolyte du cuisinier sadique Quasimodo, a flairé l'humain, lequel pourrait bien finir rôti à la broche.
Thomas est pris en charge par Ava Paige et les troupes de l'organisation WICKED, aux côtés d'autres enfants, après avoir été livré à eux par sa mère pour sa propre sécurité.
À la suite des précédents évènements, l'humanité vacille après qu'Alice a été trahie par Albert Wesker à Washington D.C.. En tant que dernière survivante de ce qui devrait être le dernier rempart de l'humanité face aux hordes de zombies, Alice doit retourner là où le cauchemar a commencé, à Raccoon City, où Umbrella Corporation rassemble ses forces pour un dernier assaut sur les derniers survivants de l'Apocalypse.
Madeline Ashton est une mauvaise actrice. Actuellement à Broadway pour présenter une version horrible de la comédie musicale Doux oiseau de jeunesse, elle invite sa rivale de toujours, Helen Sharp, une femme écrivain, pour lui montrer sa réussite. Helen lui fait rencontrer son fiancé, le chirurgien esthétique Ernest Menville. Ce dernier tombe sous le charme de Madeline et malheureusement pour Helen, ce n'est pas la première fois que cela arrive.
Après les évènements de Resident Evil: Apocalypse et l'accident de Raccoon City, Alice (Milla Jovovich) erre dans le désert du Nevada, à la recherche de survivants. Ces derniers sont quasi inexistants, le monde étant envahi par le virus T.
Sous un vieux manoir, est caché le Hive, laboratoire secret d'une grande compagnie de recherche biologique : Umbrella Corporation. Dans le Hive (« la Ruche » en anglais), les scientifiques de la compagnie Umbrella expérimentaient des armes biologiques, jusqu'au jour où une fiole contenant le virus T, renversée volontairement, contamina tous les employés du Hive, puis bientôt la majeure partie des habitants de Raccoon City, les transformant en zombies aux fonctions motrices primaires et soumis à leurs besoins primaires (nourriture...). Alice, une employée du service de sécurité de la compagnie, qui avait tenté de la trahir, fut capturée, puis emmenée dans un hôpital de Raccoon City, juste après avoir vu le dernier survivant du manoir, Matt, enlevé sous ses yeux.