Après la naissance de sa fille Renésmée, Bella s’adapte peu à peu à sa nouvelle vie de vampire avec le soutien d’Edward. Se sentant menacés par cette naissance d’un nouveau genre, les Volturi déclarent la guerre à la famille Cullen. Pour préparer leur défense, les Cullen vont parcourir le monde pour rassembler les familles de vampires alliées et tenter de repousser les Volturi lors d’un ultime affrontement.
Le mariage tant attendu entre Bella Swan (Kristen Stewart) et Edward (Robert Pattinson) a lieu, mais il a des conséquences sur les rapports de force entre les différents clans et familles.
Les Cullen déménagent de Forks pour ne pas trahir leur éternelle jeunesse et surtout pour protéger Bella. Après le départ d'Edward, Bella tombe dans un état dépressif sans précédent, mais finit par trouver un réconfort d'abord dans l'adrénaline puis, de fil en aiguille, chez son ami Jacob Black. Elle découvre qu'il est en fait un loup garou, comme Sam et sa meute... Bella essaie de revoir Edward, mais n'y arrive pas, elle découvre ensuite que lorsqu'elle est dans une situation extrêmement dangereuse elle peut voir un fantôme qui porte son apparence. Elle se jette donc d'une falaise, et voit le fantôme d'Edward, elle est ensuite repêchée par Jacob Black. Alice le découvre et le rapporte à Edward qui la croit morte. Il décide donc d'aller en Italie, chez les Volturi, pour que ces derniers mettent fin à ses jours. Alice prévient Bella de la décision d'Edward. Bella décide aussitôt d'aller en Italie retrouver Edward pour l'empêcher de mourir. Elle arrive au dernier moment, alors qu'il est sur le point de se sacrifier, il découvre que Bella est bel et bien vivante. Ils sont ensuite tous deux conduits chez les Volturi qui décident de leur laisser la vie sauve, à condition que Bella soit transformée en vampire dès son arrivée dans l'Etat de Washigton. Edward demande Bella en mariage.
La famille Cullen est de retour à Forks. Alors que Bella et Edward en sont à leur dernière année de lycée, ils vivent le parfait bonheur après la demande en mariage d'Edward, qui a quelque peu chamboulé Bella, car Edward a accepté de la transformer lui-même en vampire à condition que le mariage soit prononcé entre eux deux.
En 2009, le docteur Alice Krippin trouve ce qui semblerait être un vaccin contre le cancer parfaitement efficace. Cependant, la joie est de courte durée, car, à la suite d'une erreur humaine, le vaccin, en réalité corrompu, quitte le lieu clos du laboratoire et se diffuse sur la Terre (pandémie), tuant les humains les moins résistants et faisant muter les autres, les transformant en "infectés". L'évacuation des survivants est un échec, personne ne trouvant de remède au nouveau virus qui décime l'humanité.
Quelques mois après Hôtel Transylvanie 2, tous les membres de la famille de Dracula et ses amis se réunissent pour partir en vacances à bord d'un luxueux bateau de croisière. Pendant la croisière, Dracula tombe amoureux du capitaine qui n'est autre que la descendante du professeur Van Helsing, le tristement célèbre tueur de monstres.
Cette histoire se déroule 6 ans à 7 ans après Hôtel Transylvanie vu que l'histoire se concentre principalement sur le cinquième anniversaire de Dennis.
Bella Swan, 17 ans, quitte l'Arizona, État ensoleillé où elle vivait avec sa mère et son beau-père pour emménager chez son père Charlie à Forks, une petite ville pluvieuse et grise de l'État de Washington. Au lycée, elle rencontre la mystérieuse famille Cullen et tout de suite se sent attirée par Edward (le plus jeune de la famille) extrêmement séduisant mais distant.
Le comte Dracula, propriétaire de l'hôtel Transylvanie, centre de villégiature cinq étoiles pour monstres uniquement (et garanti sans humains depuis 1898), invite certains des monstres les plus célèbres (tels que la créature de Frankenstein, le loup-garou, l'homme invisible, ou bien la momie) pour fêter le 118e anniversaire de sa fille, Mavis. Pourtant, il s'avère que Jonathan, un jeune humain jovial aux cheveux roux et voyageur ordinaire, débarque de façon inattendue à l'hôtel. Dracula, qui possède un souvenir assez peu flatteur des humains en général, l'encourage fortement à quitter les lieux. Mais, ne parvenant pas à s'en débarrasser, il décide alors de le faire passer pour un monstre, afin de ne pas susciter un sentiment de peur chez ses invités. En effet, les humains des villages environnants sont réputés pour être cruels et sans pitié envers les monstres, les anéantir par le feu ou par toute autre façon étant l'une de leurs priorités. Tout au moins selon la légende que le rusé Dracula veut entretenir, et avant tout aux yeux de Mavis, qu'il veut jalousement garder auprès de lui, dans ce château conçu spécialement pour sa sécurité. Mais celle-ci, éperdument éprise de liberté, ne cherche qu'à s'émanciper et rêve de parcourir le monde. L'arrivée accidentelle de Jonathan va être le déclencheur de cette liberté désirée, et va apporter un grand coup de jeune au château vieillissant, au grand plaisir des monstres qui ont grand besoin de fantaisie. Mais Esmeralda, la souris et acolyte du cuisinier sadique Quasimodo, a flairé l'humain, lequel pourrait bien finir rôti à la broche.
En 1888, après avoir tué Mr Hyde sur le toit de la cathédrale Notre-Dame de Paris (allusion à Quasimodo), le célèbre chasseur de monstres, le professeur Gabriel Van Helsing, est envoyé en Transylvanie par le Vatican pour contrer le comte Dracula, qui utilise les recherches du Dr Frankenstein, ainsi qu'un loup-garou, pour mener à bien de sinistres projets. Mais le professeur est secondé par Carl, un jeune frère assistant (rappelant le personnage « Q » de la saga « James Bond »). Sur place seulement, il rencontre la belle Anna Valerious (Kate Beckinsale), qui pourchasse elle aussi le comte, qui a décimé toute sa famille. Après avoir vaincu l'une des trois femmes de Dracula, Gabriel Van Helsing et Anna se rendent dans le château du comte, avec la ferme intention de le neutraliser pour toujours
De nos jours, dans une chambre d'hôtel de San Francisco, un journaliste enregistre sur son magnétophone le récit d'un vampire vieux de plusieurs siècles.
En 1462, la Transylvanie vit une période de calme relatif sous le règne du prince Vlad III de Valachie et de son épouse bien-aimée Mirena. Ensemble, ils ont négocié la paix et la protection de leur peuple avec le puissant Empire ottoman dont la domination ne cesse de s’étendre en Europe de l’Est. Mais quand le sultan Mehmet II demande que mille jeunes hommes de Valachie, dont le propre fils de Vlad, Ingeras, soient arrachés à leur famille pour venir grossir les rangs de l’armée turque, le prince doit faire un choix : abandonner son fils au sultan, comme son père l’a fait avant lui, ou faire appel à une créature obscure pour combattre les Turcs et par là même risquer d'assujettir son âme à la servitude éternelle.
Transylvanie, 1462. Le comte Vlad Dracula, chevalier roumain, part en guerre contre les Turcs en laissant derrière lui sa femme Elisabeta. Cette dernière met fin à ses jours lorsqu'elle apprend la fausse nouvelle de la mort de son bien-aimé. Or, le suicide étant considéré comme un péché mortel par l’Église, elle est considérée comme damnée. Fou de douleur, Vlad Dracul renie l'Église et déclare vouloir venger la mort de sa princesse damnée à l'aide des pouvoirs obscurs, devenant ainsi un vampire sous le nom de Dracula.
1899. À la tête d'un groupe de terroristes, un inconnu se faisant appeler Le Fantôme menace l'ordre international en dressant les nations européennes les unes contre les autres. Devant la menace imminente d'un conflit majeur (Première Guerre mondiale), l'Angleterre décide de former la Ligue des Gentlemen Extraordinaires. Cette dernière est composée de l'aventurier Allan Quatermain, de Tom Sawyer, membre des services secrets américains, de la chimiste Mina Harker, de Rodney Skinner (L'Homme invisible), de l'immortel Dorian Gray, du docteur Henry Jekyll ainsi que du capitaine Nemo. Ces sept personnages hors du commun embarqueront à bord du Nautilus à destination de Venise, où ils devront contrecarrer les sombres projets du Fantôme.