Quelques mois après Hôtel Transylvanie 2, tous les membres de la famille de Dracula et ses amis se réunissent pour partir en vacances à bord d'un luxueux bateau de croisière. Pendant la croisière, Dracula tombe amoureux du capitaine qui n'est autre que la descendante du professeur Van Helsing, le tristement célèbre tueur de monstres.
Cette histoire se déroule 6 ans à 7 ans après Hôtel Transylvanie vu que l'histoire se concentre principalement sur le cinquième anniversaire de Dennis.
Le comte Dracula, propriétaire de l'hôtel Transylvanie, centre de villégiature cinq étoiles pour monstres uniquement (et garanti sans humains depuis 1898), invite certains des monstres les plus célèbres (tels que la créature de Frankenstein, le loup-garou, l'homme invisible, ou bien la momie) pour fêter le 118e anniversaire de sa fille, Mavis. Pourtant, il s'avère que Jonathan, un jeune humain jovial aux cheveux roux et voyageur ordinaire, débarque de façon inattendue à l'hôtel. Dracula, qui possède un souvenir assez peu flatteur des humains en général, l'encourage fortement à quitter les lieux. Mais, ne parvenant pas à s'en débarrasser, il décide alors de le faire passer pour un monstre, afin de ne pas susciter un sentiment de peur chez ses invités. En effet, les humains des villages environnants sont réputés pour être cruels et sans pitié envers les monstres, les anéantir par le feu ou par toute autre façon étant l'une de leurs priorités. Tout au moins selon la légende que le rusé Dracula veut entretenir, et avant tout aux yeux de Mavis, qu'il veut jalousement garder auprès de lui, dans ce château conçu spécialement pour sa sécurité. Mais celle-ci, éperdument éprise de liberté, ne cherche qu'à s'émanciper et rêve de parcourir le monde. L'arrivée accidentelle de Jonathan va être le déclencheur de cette liberté désirée, et va apporter un grand coup de jeune au château vieillissant, au grand plaisir des monstres qui ont grand besoin de fantaisie. Mais Esmeralda, la souris et acolyte du cuisinier sadique Quasimodo, a flairé l'humain, lequel pourrait bien finir rôti à la broche.
En 1888, après avoir tué Mr Hyde sur le toit de la cathédrale Notre-Dame de Paris (allusion à Quasimodo), le célèbre chasseur de monstres, le professeur Gabriel Van Helsing, est envoyé en Transylvanie par le Vatican pour contrer le comte Dracula, qui utilise les recherches du Dr Frankenstein, ainsi qu'un loup-garou, pour mener à bien de sinistres projets. Mais le professeur est secondé par Carl, un jeune frère assistant (rappelant le personnage « Q » de la saga « James Bond »). Sur place seulement, il rencontre la belle Anna Valerious (Kate Beckinsale), qui pourchasse elle aussi le comte, qui a décimé toute sa famille. Après avoir vaincu l'une des trois femmes de Dracula, Gabriel Van Helsing et Anna se rendent dans le château du comte, avec la ferme intention de le neutraliser pour toujours
1794. Victor Frankenstein est un jeune savant de Genève apparemment normal, mais la folie qui l'agite intérieurement va le pousser à commettre l'acte sacrilège, celui qui défie Dieu : la création d'un être à partir de morceaux de cadavres. La Créature vit, effrayante et puissante. Réalisant la portée de son acte, Frankenstein veut s'en débarrasser mais il est trop tard : la Créature s'enfuit...
Frederick 'Frankenstine', arrière petit-fils du docteur Frankenstein, n'est pas fier des travaux de son arrière grand-père. Après avoir donné un cours sur le système nerveux, Frederick est abordé par un homme apportant le testament de son grand-père. Frederick laisse alors sa fiancée Elizabeth et se rend au château familial en Transylvanie, où il est accueilli par Igor, un serviteur bossu et Inga, une laborantine. Frederick décide à son tour de créer un être vivant à partir de cadavres. Igor est chargé de trouver le cerveau d'un génie pour l'implanter dans la tête de la créature. Malheureusement, Igor se trompe et apporte à son maître un cerveau anormal.
Victor Frankenstein est un jeune garçon solitaire qui vit avec sa famille et son chien Sparky. Introverti à l'école, Victor n'a que peu d'amis et, pour mieux être avec les autres, se fait inscrire à un tournoi de baseball. Mais, pendant le match en allant chercher la balle, Sparky meurt écrasé par une voiture. Victor est totalement désespéré. Néanmoins il retrouve espoir en classe, lorsque M. Rzykruski, son professeur de science apprend à ses élèves que même mort, un animal réagit au contact de l'électricité et leur demande de réaliser une expérience sur ce sujet. Le soir même, Victor part déterrer son chien, et lui redonne vie grâce à l'électricité. Il ne se doute alors pas des ennuis qui vont arriver.
En 1795, le docteur Frankenstein arrive à donner vie à un assemblage de cadavres, créant une créature sans âme. Horrifié par le résultat, le docteur tente de la détruire. La créature survit, et pour se venger tue la femme du docteur. Le docteur souhaite se venger à son tour, et se met à poursuivre la créature, mais meurt accidentellement.
Scientifique aux méthodes radicales, le Docteur Victor Frankenstein et son brillant protégé Igor Strausman dans les années 1800, partagent une vision noble, aider l'humanité à travers leurs recherches innovantes sur l'immortalité. Mais les expériences de Victor vont beaucoup trop loin et son obsession engendre de terrifiantes conséquences. Seul Igor peut ramener son ami à la raison et le sauver de sa création monstrueuse.
À Malaria, pays plongé dans la pluie et l'obscurité, les Inventions Maléfiques assurent la prospérité, sous le règne autoritaire du roi Malbert. Les inventeurs de ces Créations Maléfiques sont les Savants Fous, classe dominante du pays. Ils sont aidés de leurs assistants, les Igors, de malheureux bossus dont le destin est d'obéir.
Henry Frankenstein, un jeune savant, veut créer artificiellement la vie. Il façonne un corps humain à partir de morceaux de cadavres. Mais au lieu de lui procurer un cerveau sain, son assistant, Fritz, lui fournit celui d'un assassin.
En partant du corps d'un voleur, des mains d'un sculpteur et du cerveau d'un savant, le docteur Frankenstein veut créer un être humain personnifiant l'homme idéal. Mais il va donner vie à une créature monstrueuse douée d'une force surhumaine qui va semer la terreur tout autour de lui.
Deux reporters vont dans un étrange château en Transylvanie afin d'enquêter sur la réapparition de Frankenstein, du loup-garou, d'Otette la Vampiresse ainsi qu'une bande de gens bizarres.
Ce film raconte les derniers jours du réalisateur James Whale à Hollywood (en 1957) et son suicide final. Il évoque ses œuvres dont le célèbre Frankenstein, sa participation à la Première Guerre mondiale, son amour de la peinture, sa déchéance physique, à travers les yeux d'un jardinier, Clay Boone, qu'il vient d'embaucher et dont il est tombé amoureux.