Lyra Belacqua (Dakota Blue Richards) est une fillette espiègle, élevée tant bien que mal au milieu des Érudits du prestigieux Jordan College d'Oxford. L'histoire commence lorsqu'elle parvient à empêcher l'empoisonnement de son effrayant et puissant oncle, Lord Asriel (Daniel Craig), et qu'elle assiste ensuite secrètement à un exposé plein de mystères sur le Grand Nord, qu'il donnera aux Érudits.
Partout dans le monde, la presse s'enflamme : en Inde un magnat du coton est ruiné par un scandale, en Chine un trafiquant d'opium est mort apparemment d'une overdose, des attentats se sont produits à Strasbourg, à Vienne et, aux États-Unis, un baron de l'acier vient de mourir… Tout cela n'est que, aux yeux du célèbre Sherlock Holmes, le commencement d'une histoire de grande envergure liée à son plus grand ennemi : James Moriarty, le plus dangereux cerveau criminel du monde occidental.
En 1888, après avoir tué Mr Hyde sur le toit de la cathédrale Notre-Dame de Paris (allusion à Quasimodo), le célèbre chasseur de monstres, le professeur Gabriel Van Helsing, est envoyé en Transylvanie par le Vatican pour contrer le comte Dracula, qui utilise les recherches du Dr Frankenstein, ainsi qu'un loup-garou, pour mener à bien de sinistres projets. Mais le professeur est secondé par Carl, un jeune frère assistant (rappelant le personnage « Q » de la saga « James Bond »). Sur place seulement, il rencontre la belle Anna Valerious (Kate Beckinsale), qui pourchasse elle aussi le comte, qui a décimé toute sa famille. Après avoir vaincu l'une des trois femmes de Dracula, Gabriel Van Helsing et Anna se rendent dans le château du comte, avec la ferme intention de le neutraliser pour toujours
Une jeune fille de dix-huit ans, Sophie, qui travaille dans le magasin de son défunt père, rencontre par hasard un mystérieux sorcier nommé Hauru, lors d'une course poursuite. Hauru la prend alors en sympathie. Cependant la sorcière des Landes, qui est amoureuse de Hauru, devient jalouse de l'attention portée à Sophie par ce dernier. Pour se venger, elle décide de transformer la jeune Sophie en une vieille dame de quatre-vingt-dix ans. Incapable de révéler cette transformation à sa famille, elle s'enferme chez elle, puis s'enfuit.
Liés par le sang, Hansel et Gretel ont aujourd’hui soif de vengeance, et ils s’en donnent à cœur joie. Pourtant, sans le savoir, ils sont désormais victimes d’une menace bien plus grande que leurs ennemis : leur passé.
En 1865, la guerre entre les Sudistes et les Nordistes se termine. Aujourd'hui le président des États-Unis, Ulysses S. Grant, semble être menacé par un ancien soldat, le général McGrath, surnommé « le boucher » depuis une attaque sanglante dans le camp de New Liberty. Celui-ci est la proie de deux agents spéciaux du gouvernement : James West, un cow-boy au passé troublé étant le premier soldat afro-américain haut gradé semblant nourrir une immense haine envers McGrath et les Sudistes, puis Artemus Gordon, un Marshall américain inventeur, qui a été engagé pour arrêter le boucher, car celui-ci se doute que McGrath n'est pas le seul responsable des divers crimes qui lui sont reprochés.
Sans famille, Elisa Esposito (Sally Hawkins) a été trouvée, enfant, dans une rivière. Elle porte au cou des cicatrices semblant témoigner de violences exercées sur son larynx, qui expliqueraient qu'elle soit muette. Elle vit dans une grande solitude, tout comme son voisin de palier Giles (Richard Jenkins), un vieil homosexuel, illustrateur publicitaire sans emploi.
À Paris, au tournant des années 1930, Hugo Cabret, un garçon d'une dizaine d'années, vit humblement avec son père, horloger. Il se retrouve orphelin à la suite d'un incendie causant la mort de ce dernier. Il se réfugie alors dans une gare, derrière les horloges qu'il entretient. Il passe le reste de son temps à tenter de réparer l'automate mécanique que son père cherchait à restaurer avant sa mort. Hugo est convaincu que le robot, dont la vocation est d'écrire, renferme un ultime message de son père. Il n'hésite pas à voler viennoiseries ou petits objets, et il est pris en flagrant délit par un vieux monsieur tenant une boutique de jouets, qui lui confisque son carnet de croquis. Hugo, en tentant de récupérer son carnet, rencontre la filleule du marchand de jouets, qui devient alors son amie.
1899. À la tête d'un groupe de terroristes, un inconnu se faisant appeler Le Fantôme menace l'ordre international en dressant les nations européennes les unes contre les autres. Devant la menace imminente d'un conflit majeur (Première Guerre mondiale), l'Angleterre décide de former la Ligue des Gentlemen Extraordinaires. Cette dernière est composée de l'aventurier Allan Quatermain, de Tom Sawyer, membre des services secrets américains, de la chimiste Mina Harker, de Rodney Skinner (L'Homme invisible), de l'immortel Dorian Gray, du docteur Henry Jekyll ainsi que du capitaine Nemo. Ces sept personnages hors du commun embarqueront à bord du Nautilus à destination de Venise, où ils devront contrecarrer les sombres projets du Fantôme.
En Angleterre, au XIX siècle, un village a été nommé Mur en raison de la présence, à proximité, d'un mur qui a été bâti pour séparer le monde des humains du royaume magique de Stormhold. Dunstan Thorn a réussi à tromper la vigilance du gardien du mur et à passer une nuit à Stormhold alors qu'il était jeune. Il y a rencontré la jeune esclave d'une sorcière avec qui il a eu une romance d'une nuit et, neuf mois plus tard, un bébé a été apporté chez lui.
En l'an 1625 à Venise, Athos, Aramis et Porthos, trois mousquetaires du roi Louis XIII de France, spécialisés dans les arts du combat et martiaux, et Milady de Winter, volent un document secret. Tout semble bien se passer jusqu'à ce qu'ils soient trahis par Milady, espionne à la solde du cardinal de Richelieu : elle leur vole le document et s'enfuit avec le duc de Buckingham.
New York, 1899. Alexander Hartdegen, brillant professeur à l'université Columbia est obsédé avec le voyage à travers le temps. Il croit que c'est théoriquement possible et, dans ses classes à l'université, il entre parfois en conflit avec d'autres professeurs par sa pensée libre. Il maintient une correspondance sur le sujet avec Albert Einstein lui-même, un employé de l'époque à l’office des brevets en Europe.
En 1944, le jeune Professeur Trevor « Broom » Bruttenholm assiste à une opération nazie appelée Ragnarök, dirigée par Grigori Raspoutine, avec l'aide de la Société Thulé. Cette opération consiste à libérer "l'Ogdru-Jahad", entités monstrueuses prisonnières dans l'espace profond, pour gagner la guerre, selon les ordres du Führer. Mais grâce aux soldats américains, l'opération échoue, Raspoutine est absorbé par l'enfer et libère un petit démon rouge avec un gros bras en pierre qui possède les mêmes capacités que le gant de la machine. Broom l'adopte et le nomme Hellboy.
Dans un monde post-apocalyptique ravagé après un holocauste nucléaire, de gigantesques villes mobiles errent et tentent de prendre le pouvoir sur d'autres villes mobiles plus petites ou moins armées. Le récit suit ainsi le trajet de la ville de Londres, hégémonique et sans pitié.
L'histoire se déroule dans une uchronie située en 1939. Polly Perkins, journaliste au Chronicle, cherche à élucider la disparition de plusieurs scientifiques de renom. La piste semble aboutir à un certain docteur Totenkopf (« tête de mort » en allemand).