Sur Cybertron, la guerre a jadis fait rage entre Decepticons et Autobots. Ces derniers sur le point de perdre détachèrent un vaisseau contenant une cargaison secrète mais l'astronef endommagé s'écrasa sur la Lune en 1961. Américains et Russes détectèrent l'impact et la course à la lune fut ainsi lancée. En 1969, la mission Apollo 11 finit par découvrir hors caméras les restes du vaisseau, ignorant l'Autobot qui y sommeille.
En 2023, les mutants, les humains susceptibles d'engendrer des mutants, et des humains prêts à les défendre, ont été presque exterminés au cours d'une guerre contre les Sentinelles, des robots conçus pour trouver et éliminer les mutants. Dans un ultime effort pour changer le cours tragique des événements, le professeur Charles Xavier et Magnéto renvoient l'esprit de Wolverine dans son propre corps, en 1973, grâce aux talents de Kitty Pride. Ainsi conscient de l'avenir qui se prépare, il doit y retrouver les jeunes mutants écorchés qu’ils ont été.
Le physicien nucléaire Joseph Brody enquête sur de mystérieux phénomènes qui ont lieu au Japon, quinze ans après un incident qui a irradié la région de Tokyo et déchiré sa propre famille. Refusant de s’en tenir à la version officielle qui évoque un tremblement de terre, le scientifique revient sur les lieux du drame accompagné par son fils Ford, soldat dans la Navy. Ils découvrent que les incidents ne sont pas liés à une catastrophe naturelle, mais à des monstres réveillés par des essais nucléaires dans le Pacifique au lendemain de la Seconde Guerre mondiale. Ces créatures sont surveillées par une organisation nommée Monarch, mais elles menacent bientôt la sécurité de l'archipel d'Hawaï et la côte ouest des États-Unis. Au même moment, la compagne de Ford, infirmière et jeune maman, gère les blessés dans un hôpital de San Francisco.
Au lendemain de l'holocauste nucléaire du 29 août 1997, les survivants humains entrent en résistance contre la dictature des « machines » (des robots intelligents), ce qui les mène à la victoire en 2029.
Utah, 1912. Le jeune Indiana Jones (River Phoenix) fait partie d'une troupe de scouts quand il surprend des pilleurs de tombes dans une grotte. Il leur dérobe un objet précieux, la croix de Coronado, et leur échappe après une longue poursuite, mais il se voit contraint de la leur restituer un peu plus tard.
En 2029, John Connor, chef de la résistance humaine, mène la guerre contre les machines dans un monde ravagé à la suite d'une offensive nucléaire lancée par un programme de défense militaire, Skynet, le 29 août 1997. En pleine offensive de Los Angeles, John a des craintes quant à l'avenir, quand des espions TECOM révèlent un nouveau plan de Skynet : il prévoit de l'attaquer sur deux fronts, le passé et l'avenir, afin de changer définitivement l'issue du conflit.
John Connor, jeune adulte, n'est pas convaincu d'être débarrassé de la menace de Skynet et ne veut pas de son destin. Alors, il fuit continuellement, vivant de petits boulots, et sans aucun moyen pour le localiser (ni maison, ni téléphone, ni carte de crédit). Le Jugement Dernier ne s'est pas déroulé à la date prévue.
Ce film fait suite au premier.
Depuis 20 ans les nations du monde ont travaillé ensemble sur un important programme de défense colossal fondé sur la technologie extraterrestre récupérée lors de la première invasion sous la supervision de David Levinson qui est désormais le directeur de la défense spatiale. Les forces armées de la Terre comptent maintenant des chasseurs équipés de canons lasers, des satellites de défense et des bases de défenses sur la Lune et sur Rhéa équipées des mêmes super lasers utilisés par les extraterrestres pour détruire les villes dans le premier opus.
Hill Valley, le 25 octobre 1985. Marty McFly, un adolescent typique des années 1980, mène une existence d'un garçon de son âge. Son père, George McFly, timide, couard et ne supportant pas le conflit, s'écrase sans cesse devant son chef de bureau, Biff Tannen, qui l'oblige à rédiger ses propres comptes-rendus. Sa mère, Lorraine Baines McFly, boit beaucoup, son mariage avec George lui pesant ; très possessive, elle s'indigne que son fils sorte avec Jennifer et lui fait souvent des remontrances. Marty a un frère, Dave, et une sœur, Linda.
En 2003, dans la prison de Longview, Marcus Wright va être exécuté pour le meurtre de son frère et de deux policiers. Le docteur Serena Kogan, elle-même condamnée par un cancer en phase terminale, tente de le convaincre de léguer son corps à la science. En l'occurrence à la genetic division (section génétique) de Cyberdyne Systems, l'entreprise responsable de la mise au point du programme Skynet. Peu après avoir signé le document que lui a présenté le docteur Kogan, Marcus est exécuté par injection létale.
Dans les comics, le chef d'HYDRA est le baron Wolfgang Von Strucker, rôle qui revient dans le film à Crâne rouge. Le réalisateur Joe Johnston avait d'abord envisagé que le groupe des Envahisseurs fasse une apparition dans la seconde moitié du film, ainsi que les membres des Vengeurs, mais a finalement renoncé à cette idée. L'équipe de soldats qui accompagne Captain America durant la seconde partie est celle des Howling Commandos qui, dans les comics, est commandée par Nick Fury durant le conflit mondial. L'un des membres britanniques du commando est nommé James Falsworth, qui était dans les comics le nom d'Union Jack, l'un des membres des Envahisseurs. Les Vengeurs n'apparaissent pas dans le film proprement dit, mais dans un teaser d'Avengers, qui suit le générique de fin. Le Tesseract est inspiré du Cube cosmique, un élément récurrent dans l'univers des comics Marvel.
En 1944, dans un camp de concentration nazi en Pologne, le docteur Schmidt découvre les aptitudes d'un jeune enfant juif capturé, Erik Lensherr. Celui-ci a montré une capacité à contrôler les champs magnétiques, lui permettant de manipuler le métal, en déformant un portail pour libérer sa mère. Afin de le forcer à utiliser ses pouvoirs sur une pièce de monnaie, Schmidt tue la mère d'Erik sous ses yeux, provoquant la colère de l'enfant et la destruction de tous les objets métalliques de la pièce. Dans la même période, dans un manoir du comté de Westchester, le jeune télépathe Charles Xavier fait la rencontre de Raven dans sa cuisine ; loin de chasser la métamorphe qui s'est introduite par effraction en prenant l'apparence de sa mère, il lui propose de l'héberger et de l'aider.
Les tribulations de Fred et Wilma Pierrafeu et de Barney et Betty Laroche, deux couples d'amis voisins qui vivent dans une banlieue au temps de la préhistoire.
Après s'être involontairement retrouvé projeté en 1955 à bord d'une voiture équipée d'une machine à voyager dans le temps, le héros Marty McFly est de retour à son époque en 1985, mais constate les changements apportés à sa vie et à sa famille, conséquence des modifications qu’il a effectuées dans le passé dans le premier opus, modifiant les évènements de 1955 et donc affectant son présent en 1985.