Au lendemain de l'holocauste nucléaire du 29 août 1997, les survivants humains entrent en résistance contre la dictature des « machines » (des robots intelligents), ce qui les mène à la victoire en 2029.
En 2029, John Connor, chef de la résistance humaine, mène la guerre contre les machines dans un monde ravagé à la suite d'une offensive nucléaire lancée par un programme de défense militaire, Skynet, le 29 août 1997. En pleine offensive de Los Angeles, John a des craintes quant à l'avenir, quand des espions TECOM révèlent un nouveau plan de Skynet : il prévoit de l'attaquer sur deux fronts, le passé et l'avenir, afin de changer définitivement l'issue du conflit.
John Connor, jeune adulte, n'est pas convaincu d'être débarrassé de la menace de Skynet et ne veut pas de son destin. Alors, il fuit continuellement, vivant de petits boulots, et sans aucun moyen pour le localiser (ni maison, ni téléphone, ni carte de crédit). Le Jugement Dernier ne s'est pas déroulé à la date prévue.
L'an 2563, 300 ans après que la Terre a connu une catastrophe appelée "l'effondrement" consécutive à une guerre contre Mars. Dans la ville d'Iron City infestée par le crime, le Dr Dyson Ido, médecin spécialisé dans les augmentations biomécaniques, cherche des pièces détachées dans une décharge à ciel ouvert venant de Zalem, dernière cité céleste de la planète, surplombant Iron City, et où chacun rêve d'aller. Ido trouve le corps d'une cyborg en piteux état. Il va alors la ramener dans sa clinique pour la réparer. La jeune cyborg se réveille, réparée mais amnésique. Le docteur Ido la rebaptise Alita (du prénom de sa fille décédée) et lui fait découvrir le monde dans lequel ils survivent. Mais Alita se découvre des réflexes combatifs et une force surhumaine, veut toujours en savoir plus et aller plus loin. Elle fait la connaissance d'Hugo, un jeune revendeur de pièces détachées auquel elle se lie rapidement. Alita va tenter de comprendre qui elle est réellement et d'où elle vient. Elle croise la route du terrible Vector, qui contrôle les matches du sport ultra-populaire de la ville, le Motorball.
En 2003, dans la prison de Longview, Marcus Wright va être exécuté pour le meurtre de son frère et de deux policiers. Le docteur Serena Kogan, elle-même condamnée par un cancer en phase terminale, tente de le convaincre de léguer son corps à la science. En l'occurrence à la genetic division (section génétique) de Cyberdyne Systems, l'entreprise responsable de la mise au point du programme Skynet. Peu après avoir signé le document que lui a présenté le docteur Kogan, Marcus est exécuté par injection létale.
Le film se déroule à Washington en 2054. Il s'ouvre sur John Anderton, le chef de l'organisation gouvernementale expérimentale Précrime qui existe depuis 6 ans.
Dans le futur, Mars est colonisée et exploitée pour le turbinium enfoui dans son sous-sol. La planète est tyranniquement administrée par Vilos Cohaagen, qui contrôle les mines et l'approvisionnement en oxygène.
En 1998, trois ans après avoir écarté la menace de Skynet, Sarah et John Connor profitent de la vie sur une plage de Livingston, au Guatemala, lorsqu'ils sont soudainement attaqués par un Terminator T-800. Renvoyé dans le temps par Skynet avant son effacement, le Terminator assassine John avant de disparaître.
En 2049, des humanoïdes issus du génie biologique, appelés réplicants, ont été intégrés dans la société pour assurer la survie de l'humanité. K, l'un des plus récents modèles conçus pour obéir, travaille comme blade runner au LAPD. Sa mission consiste surtout à pourchasser et éliminer les anciens modèles délinquants.
En 2028, la technologie robotique de l'OmniCorp, conglomérat militaro-industriel, est à la pointe du progrès. Non content de vendre des drones et autres robots militaires, comme le « ED 209 », lors de conflits, la société désire rentrer dans le marché de la sécurité publique mais les dirigeants sont hésitants à vouloir tester cette technologie sur le sol américain pour protéger les citoyens. La loi Dreyfuss interdit l'usage de robots sur le sol des États-Unis.
À la fin du XXI siècle, la Terre a fait l'objet de plusieurs conflits chimiques qui ont rendu une bonne partie de notre monde inhabitable. Seuls deux grands territoires sont restés sains : les Îles anglaises, ainsi qu'une partie des côtes européennes, connue sous le nom d'Union Fédérale Britannique, puissance économique, et l'Australie, appelée « la Colonie », en état de pauvreté. Doug Quaid, un ouvrier fabriquant des robots de sécurité, en a assez de vivre la même vie, jour après jour. Intéressé par les offres de la société Rekall, qui propose à ses clients l'implant de souvenirs virtuels, il se lance dans l'aventure et décide de se faire implanter les souvenirs d'un agent secret en mission. Et il se retrouve brusquement embarqué dans une traque sans merci qui pourrait déterminer le sort de millions de vies, sans savoir s'il vit un rêve ou la réalité…
Dans un futur proche.
Le Major Mira Killian est unique en son genre. En effet, il y a un an, cette jeune femme a été sauvée d'un terrible accident en transférant son cerveau dans un corps synthétique aux capacités cybernétiques. À la suite de l'opération, elle a tout oublié de son passé. Elle a ensuite rejoint une unité d'élite anti-terroriste, la section 9, pour lutter aux côtés de Batou contre les plus dangereux criminels. Lorsque sévit une menace d'un nouveau genre, capable de pirater et de contrôler les esprits, le Major s'avère être la seule à pouvoir la combattre. Alors qu'elle s'apprête à affronter ce nouvel ennemi, elle découvre qu'on lui a menti ; sa vie n'a pas été sauvée, mais on la lui a volée. Rien ne l'arrêtera pour découvrir son véritable passé, trouver les responsables et les empêcher de recommencer avec d'autres cobayes.
En 2029, une guerre oppose ce qui reste de l'humanité — décimée par un holocauste nucléaire — aux machines dirigées par Skynet, un système informatique doté d'intelligence artificielle qui a pour objectif la suprématie des Machines sur les hommes. La résistance humaine, menée par John Connor, étant sur le point de triompher en 2029, Skynet envoie dans le passé en 1984 un Terminator, un assassin cybernétique à l'apparence humaine afin de tuer la mère de John, Sarah Connor et ainsi empêcher la naissance de John, « effaçant » de manière rétroactive son existence et ses actes futurs. En réaction, John envoie à la même époque Kyle Reese, un résistant humain, afin de protéger sa mère.
Dans un futur proche aux États-Unis, l'Omni Cartel des Produits (OCP), un important conglomérat militaro-industriel et commercial a la mainmise sur divers marchés lucratifs comme, entre autres, l'armement, la conception et la fabrication de robots et de prothèses médicales, mais aussi plus marginalement la gestion du département de la police de Détroit.