L'histoire se déroule en novembre 2019, à Los Angeles, au climat pluvieux et où la quasi-totalité de la faune a disparu. La population est encouragée à émigrer vers les colonies situées sur d'autres planètes. Les animaux sont artificiels et il existe également des androïdes, des robots (en fait des humains fabriqués par manipulations génétiques) à l'apparence humaine aussi appelés « réplicants » (parfois orthographié « répliquants »). Ceux-ci sont plus ou moins considérés comme des esclaves modernes, qui sont utilisés pour les travaux pénibles ou dangereux, dans les forces armées ou comme objets de plaisir.
Johnny est un messager qui transporte, dans son cerveau, des données informatiques pour le compte de toute sorte de clients soucieux de se protéger des fuites ou des intrusions.
Dans un futur, le don d'organe n’est plus un problème grâce au développement de la biotechnologie. Néanmoins, le coût d’une greffe reste élevé. L’Union est une société qui gère le don d’organe. Les personnes ne s’acquittant pas de leurs lourdes dettes sont confrontées aux repo men (les repreneurs), agents dont la mission est de reprendre les organes greffés des mauvais payeurs en toute légalité.
Alex (Emilio Estevez) est un pilote de course. Victime d'un accident, il se réveille en 2009. Sa ville est devenue une jungle où seuls survivent les hommes d'affaires et les chasseurs de primes. Grâce à la technologie, il est désormais possible de transférer un esprit dans un autre corps, et ainsi vivre plus longtemps. Le fait que le monde de 2009 soit toxique au dernier degré oblige ceux qui veulent changer de corps à « récupérer » des humains en bonne santé dans le passé ; il suffit juste de savoir l'heure et le jour exacts de la mort du sujet et de le transférer dans le futur ; Alex est mort sur un champ de course alors que la scène avait été filmée, ce qui en fait un candidat idéal, un « FREEJACK » ; Alex arrive à s'enfuir juste avant qu'on le lobotomise pour lui voler son corps, mais un chasseur de primes impitoyable (Mick Jagger) est bien décidé à le traquer.
L'OCP a été rachetée par une firme japonaise qui veut des résultats. L'OCP souhaite bâtir la ville de Delta City, sur les ruines de Détroit. Pour cela, elle a engagé des agents, nommés Rehabs. Contrairement aux discours officiels, les Rehabs font partir les citoyens de Détroit sans ménagement. Les habitants de Détroit décident de s'opposer aux groupes de Rehabs. Pour lutter face aux insurgés, l'OCP décide de reprogrammer RoboCop.
2018. Une mission lunaire est envoyée dans l'espace à des fins électoralistes pour aider à la réélection d'une présidente américaine en difficulté et pour trouver des gisements d'hélium 3 sur la face cachée de la Lune, élément nécessaire à une future exploration spatiale. Les deux astronautes tombent sur une patrouille de nazis qui s'y cachent ; l'un est abattu, l'autre, un noir dénommé Washington, est capturé.
Un an après le départ de sa femme Lisa, Jimi Dini, concepteur de jeux vidéo, déprime toujours. Trois jours avant que ne soit mis sur le marché son dernier jeu, Nirvana, il découvre que son héros, Solo, a acquis une conscience propre. Tourmenté, il entreprend d'effacer son jeu dans la base de données de sa société, Okasama Starr. Commence alors pour lui un voyage initiatique, où il trouvera peut être enfin un sens à sa vie.
Los Angeles, quelques jours avant l'an 2000, Lenny Nero un flic déchu reconverti en dealer de clips prohibés, utilisant la technologie SQUID, capable d'enregistrer les flux du cortex cérébral et de les restituer à l'identique, reçoit un blackjack anonyme : l'assassinat en direct d'une de ses amies.
Seul survivant de l'explosion d'un mystérieux laboratoire, Jobe, simple d'esprit devenu demi-dieu cybernétique, est entre la vie et la mort. Le Dr. Cori Platt entreprend de reconstruire l'esprit de Jobe en utilisant l'informatique et la réalité virtuelle. Pendant ce temps, le scientifique Benjamin Trace se bat pour conserver l'exploitation de son invention : un programme de réalité virtuelle nommé "CHIRON". John Walker, un homme d'affaires cupide, s'empare de "CHIRON" pour réussir son projet démoniaque : contrôler l'accès à toutes les informations du monde. Pour l'aider dans son projet, Walker pense alors à Jobe. Seul le scientifique Trace peut contrer Jobe devenu une montruosité synthétique et dotée d'une puissance incommensurable.
Dans le passé, une machine venue de l'Espace atterrit et transforme les humains en mutants. Un puissant guerrier est parvenu à unir les humains pour avoir le dessus sur cette machine qu'ils ont ensevelie. En 2707, quatre mégacorporations : Bauhaus, Capitol, Impérial et Mishima, s'affrontent dans une interminable guerre de tranchées, pour prendre le contrôle du peu de ressources naturelles restantes. Capitol contrôle l'Amérique et l'Ouest de l'Europe. Impérial contrôle l'Océanie et le Sud-Est de l'Afrique. Mishima possède l'Est de l'Asie. Bauhaus dirige l'Est de l'Europe, le Nord-Ouest de l'Afrique et l'Ouest de l'Asie. Sur le front européen entre Bauhaus et Capitol, au cours d'une bataille, les tirs d'artillerie tombant dans le no man's land mettent à jour la machine. Celle-ci se réactive et il en sort des humains mutants. Les mutants sont rapides, agressifs, furtifs et très difficile à mettre hors de combat. Ils attaquent les soldats qui sont rapidement vaincus. Les mutants emportent les cadavres dans la machine où ils sont transformés en mutants. Les mutants de plus en plus nombreux, semblent invincibles. Face à l'urgence de la situation, les quatre corporations unissent leurs forces en oubliant leurs conflits. Les mutants partent à la conquête de la Terre. Le frère Samuel dirige l'ordre religieux gardien du livre racontant les chroniques du passé et la prophétie. Il part rencontrer les ambassadeurs des quatre corporations pour les convaincre de lui confier une équipe des vingt meilleurs soldats, pour constituer un commando qui va s'introduire dans la machine pour la détruire. Les humains privilégiés sont évacués vers Mars, les autres sont abandonnés à une mort certaine. Les billets d'embarquement dans les vaisseaux spatiaux sont très convoités. Un marché noir de billets d'embarquement se développe. Les soldats organisant l'embarquement dans les vaisseaux spatiaux profitent de la situation pour racketter la population désespérée.
Entre deux journées, à minuit, une nouvelle heure apparaît, la Dark Hour. Ceux qui ne sont pas enfermés dans des cercueils durant cette heure rencontrent des êtres dangereux appelés Shadows. Certaines personnes possèdent le potentiel de libérer un Persona : un étrange pouvoir permettant de se battre contre les Shadows. Un groupe secret appelé SEES (Specialized Extracurricular Execution Squad, littéralement Escadron Extrascolaire Spécialisé d'exécution) a pour mission de supprimer la Dark Hour.
Makoto Yuki est un jeune lycéen qui retourne vivre à Port Island, ville qu'il a quitté dix ans auparavant. Etant orphelin, il est transféré dans les dortoirs Iwatodai qui appartiennent au lycée Gekkoukan dans le quel il sera dorénavant étudiant. Le soir de son arrivée, il fait la rencontre d'un étrange garçon qui lui demande de signer un contrat. Tout se passe bien durant quelques temps jusqu'au jour où durant la nuit, son dortoir se fait attaquer par des monstres. C'est ainsi qu'il découvre que les seuls élèves du dortoir ont la possibilité d'invoquer leurs Persona, une entité représentant leur inconscient. Il apprendra alors plus tard que sa Persona lui permet de combattre ces monstres appelés Shadow qui n'apparaissent que durant la Dark Hour, une heure située entre 00h00 et 01h00 dans laquelle seules des personnes avec le potentiel d'invoquer leurs Persona peuvent y être actifs, la plupart de la population se transforme alors en cercueil.
Suite aux révélations qui ont été faites de la part de Ryoji, les S.E.E.S doivent faire un choix très difficile qui semble n'avoir pourtant qu'une seule issue. Le moral est au plus bas, mais Makoto décide de prendre les devants avant que le monde ne disparaisse...
Dans un futur proche, au Mexique. Tous les jours, Memo Cruz accompagne son père qui doit acheter à un prix prohibitif les quelques litres d’eau assurant la survie de leur famille.