Après avoir vaincu Deacon Frost, Blade aide une troupe de vampires à éliminer une race supérieure de vampires, les Reapers, qui s'en prennent tour à tour à leurs confrères aux grandes dents. Ils sont menés par Nomak, mais Blade et son équipe de vampires et d'humains (Abraham Whistler et Scud) réussiront-ils à tous les exterminer ?
À la suite d'un piège tendu par les vampires, Blade, le chasseur de vampires hybride, est devenu l'ennemi public n 1 des États-Unis, accusé de tous les meurtres de vampires. Alors qu'il tente d'échapper à la police, Abraham Whistler, son mentor, est tué et Blade, alors désemparé, se laisse arrêter. Aux prises avec des policiers adeptes du vampirisme, il est libéré par Abigail Whistler, la fille d'Abraham, et Hannibal King, deux chasseurs de vampires humains qui comptent l'utiliser pour vaincre Dracula, dit « Drake », libéré lui aussi, par des vampires.