Au début des années 1980, les États-Unis sont dirigés par Ronald Reagan. Le député texan Charlie Wilson, membre influent du budget de la commission de la Défense américaine, est essentiellement connu par les médias et le public pour sa facette de fêtard invétéré, grand amateur de whisky et aux nombreuses conquêtes féminines. C'est en réalité un fervent patriote, expert en politique internationale et en guerre froide, qui s'intéresse particulièrement à la guerre d'Afghanistan de 1979 par le biais du programme afghan (en anglais, « Opération Cyclone »).
Dans un orphelinat honkongais, un enfant rebelle refuse le nom qu'on prétend lui imposer et s'enfuit. Il deviendra Le Saint, voleur international dont les largesses aux bonnes œuvres lui vaudront une exellente réputation. Passé maître dans l'art du faux-semblant, il jette son dévolu sur Ivan Tretiak, riche homme d'affaires russe qui envisage de prendre le pouvoir. Pour huit millions de dollars, il lui propose de lui céder la formule de la fusion à froid mise au point par la physicienne Emma Russell. Tretiak lui verse la somme convenue mais Le Saint tombé sous le charme de la scientifique lui fait faux bond.
James Bond fait le tour du monde pour retrouver Ernst Stavro Blofeld, responsable de la mort de sa femme. Bond le retrouve, tue deux de ses gardes et un homme qui trempait dans de la boue, neutralise Blofeld et le jette dans une mare bouillante, croyant l'avoir tué.
Ed Hoffman, chef de la division Moyen-Orient de la CIA et Roger Ferris, un ancien journaliste de guerre devenu agent, traquent l'un des leaders d'Al-Qaïda, Al-Saleem. Alors que ce dernier est en Jordanie en pleine préparation d'attentats contre les États-Unis, Hoffman dicte ses ordres depuis sa villa de banlieue américaine. Pour débusquer le chef terroriste ils décident de faire croire à l'expansion de leur propre organisation djihadiste, dans l'espoir d'un contact téléphonique, dans un monde où les terroristes ont appris à se passer des moyens de communications modernes. Pour arriver à ses fins, Ferris doit s'associer au chef des services secrets jordaniens, Hani Salaam, et composer avec les directives plus ou moins claires données par son supérieur Ed Hoffman.
Un vaisseau spatial américain de la NASA est détourné de son orbite par un vaisseau spatial non identifié. Les États-Unis soupçonnent que c'est l'œuvre des Soviétiques, mais les Britanniques soupçonnent l'implication japonaise car le vaisseau spatial a atterri dans la mer du Japon. Pour enquêter, l'agent du MI6 James Bond est envoyé à Tokyo après avoir simulé sa propre mort à Hong Kong et avoir été immergé en mer par le HMS Tenby (F65).
Au début des années 1960, durant la guerre froide, l'agent de la CIA, Napoleon Solo est contraint de collaborer avec l'agent du KGB Illya Kouriakine pour lutter contre une organisation criminelle internationale. Ces deux agents, au style très opposé, n'ont qu'une seule piste : la fille d'un scientifique allemand porté disparu qui est le seul à pouvoir infiltrer l'organisation criminelle.
À la fin des années 1960, Martin Brice et son ami Cosmo, deux jeunes génies de l'informatique, s'amusent à infiltrer les réseaux informatiques dont celui du Parti républicain des États-Unis. Identifiés par la police, Cosmo est arrêté, tandis que Martin parvient à leur échapper de justesse. Pour éviter les poursuites, il change son nom pour Bishop.
Jimmy Tong travaille comme chauffeur de taxi dans la grande ville de New York. Un jour, il a pour passager le millionnaire Clark Devlin, également agent secret. Ce dernier engage Jimmy comme chauffeur personnel à une condition : que celui-ci ne touche jamais à son smoking.
James Clayton est un brillant programmeur du MIT. C'est sur lui que s'est porté le choix de Walter Burke, un recruteur de la CIA. En acceptant sa proposition, Clayton espère découvrir si son père faisait lui aussi partie de l'agence.
Pour Edward Wilson (Matt Damon), témoin du suicide de son père et membre des Skull and Bones, confrérie d'élite de l'université Yale, l'honneur et la discrétion sont des valeurs primordiales. L'attachement à ces valeurs le conduit à participer à des activités d'espionnage pendant la guerre, puis à entrer au lendemain de la guerre à la CIA, l'agence gouvernementale qui vient d'être créée.
De retour de mission à Berlin, l'agent secret Lorraine Broughton raconte la façon dont elle a accompli sa mission. Elle se trouve en présence de Gray, officier du MI6, et de Kurzfeld, officier de la CIA.
Un nain répondant au nom de Tric-Trac projette d'assassiner son maître, Francisco Scaramanga qui est le tueur à gages le plus cher du monde. Il tente le coup avec l'aide d'un gangster arrivé sur son île privée en mer de Chine. Scaramanga, visiblement au courant de l'initiative de son majordome chargé de veiller à son entraînement, dispose d'une installation élaborée (shooting range animé en forme de funhouse) et parvient à tuer son ennemi, après avoir non sans peine retrouvé son pistolet d'or, dans la salle des miroirs. Il déclare alors à Tric-Trac, qui récupère sur le cadavre les 20 000 $ d'acompte versés auparavant, qu'il devra faire mieux s'il veut un jour hériter de sa fortune. Il fait alors feu à cadence rapide sur les doigts de la réplique grandeur nature de James Bond, qui figure dans son stand étant considéré comme un adversaire possible, le seul à sa hauteur. Il les coupe tous de son tir.
En 1911, lors de la colonisation japonaise de la Corée, un résistant, Yeom Sek-jin tente d'assassiner sans succès le gouverneur-général et un homme d'affaires favorable aux Japonais, Kang In-guk.
Le géant de l'énergie Connex gère et contrôle d'importants gisements de pétrole dans un pays dirigé par la famille al-Subaai. Cependant, le ministre des Affaires étrangères, fils de l'émir au pouvoir, le prince Nasir (Alexander Siddig), passe un accord autorisant une compagnie chinoise à effectuer des forages dans son pays. Ces autorisations remettent en cause les intérêts de l'industrie pétrolière américaine et du gouvernement américain.
Rebecca et Cyril Wilson sont des jumeaux, fille et garçon du reporter Wilbur Wilson. Ce dernier est marié à Marissa Cortez, sans savoir qu'elle est un ancien agent de l'OSS (Organization of Super Spies). L'OSS est devenu l'agence d'espions n°1 depuis la fermeture de la division Spy Kids. Alors qu'un méchant Oni surnommé le « Timekeeper » menace la Terre, Marissa est rappelée par le chef de l'OSS. Cyril et Rebecca sont alors recrutés par l'agence et doivent faire équipe malgré leurs différents avec leur belle-mère. Ils seront aidés par Juni et Carmen Cortez, anciens agents Spy Kids.