L'action se déroule en 1899 à la fin de la conquête de l'Ouest. Jack Beauregard, interprété par Henry Fonda, est un héros vieillissant qui veut quitter les États-Unis pour aller finir ses jours en Europe. Avant de payer son passage en bateau pour le Vieux Continent, il souhaite venger la mort de son frère Nevada Kid qui exploitait une mine d'or avec un certain Sullivan, son associé. Sur sa route il croise un jeune aventurier (Terence Hill) qui se présente comme étant « Personne », admirateur facétieux de Beauregard depuis son enfance, qui multiplie les calembours et semble chercher son amitié. Alors que des hommes de main de Sullivan essayent de le tuer, Jack Beauregard est sauvé par l'inconnu qui lui fait part de son admiration en relatant ses exploits passés du temps où Beauregard était un justicier exceptionnel connu dans la région.
Au Texas, en 1865, Lon Cordeen rentre dans sa famille après avoir servi à la Guerre de Sécession. Une fois sur place, il découvre que les siens ont bien changé...
Tom Corbett (Franco Nero) rentre dans son pays qu'il a quitté étant très jeune après la mort de sa mère. Une fois sur place, il découvre que sa ferme est occupée par une autre famille et son frère Jeffrey (George Hilton) ne veut lui donner aucune explication...
Au Mexique, Chuncho, à mi-chemin entre le bandit et le rebelle révolutionnaire, attaque avec ses troupes un train de l'armée régulière dans lequel voyage un jeune dandy américain (Lou Castel), qui prête main-forte aux hors-la-loi durant l'assaut. Le yankee se joint aux guérilleros et se lie d'amitié avec Chuncho (Gian Maria Volontè) : leur intention sera de vendre les armes aux révolutionnaires du général Elías (Jaime Fernández) . Mais les apparences sont parfois trompeuses...
Le bandit Manuel Vasquez, après avoir passé quatre ans en prison, décide de se venger de Mendoza, un riche propriétaire qui l'a dénoncé et fait emprisonner. Vasquez tue tous ses hommes et enlève sa fille, Dolores. Mendoza démarche Django afin qu'il retrouve sa fille, et lui propose une somme d'argent supérieure à la prime offerte par le shérif.
Après avoir été injustement accusé d'un crime qu'il n'a pas commis, Johnny Liston retourne dans sa ville natale, Campos, après 12 ans de prison. Mais une atmosphère étrange y règne et il découvre que son frère Sartana est devenu un redoutable bandit qui, avec sa bande de pillards, impose sa propre loi dans la région. Mais il apprend également que Sartana lui a volé sa femme qu'il a autrefois aimée. C'en est trop pour Johnny qui décide de se rebeller contre son frère. D'abord témoin impuissant du sadisme de Sartana sur les villageois, Johnny finit par s'opposer à Sartana grâce notamment à l'aide inattendue de son souffre-douleur Jerry, un jeune garçon muet. Johnny est déterminé à lutter contre Sartana pour faire régner la justice mais il s'aperçoit que son frère a le soutien de leur mère.
Un chasseur de primes traque un groupe de bandits à travers l'Ouest américain. Le plus dangereux d'entre eux, Monetero, prévoit d'attaquer un train transportant un magot...
Django (qui n'a ce nom explicitement que dans la version anglaise), un métis, est laissé pour mort par ses complices qui ont refusé de partager avec lui l'or qu'ils avaient volé après avoir massacré un peloton de militaires. Soigné par deux indiens, il court après sa vengeance, mais les habitants du village où ses complices sont arrivés leur ont déjà réglé leur compte. Qu'est devenu l'or ? C'est ce qui intéresse Sorro, petit potentat local dont l'armée privée est composée de chemises noires à tendances homosexuelles. Il kidnappe le fils de l'un de ceux qu'il suspecte de détenir l'or, et menace de le tuer si on ne lui donne pas ce qu'il veut. Django intervient et sauve la vie de du jeune homme, mais celui-ci se tue après avoir été violé par les hommes de Sorro. Django ramène le cadavre, mais cela ne change en rien la détermination des deux personnages qui s'étaient partagé l'or et qui vont alors s'entre-tuer, avant que le survivant meure dans l'incendie de sa maison, brûlé par l'or fondu qui lui coule sur la tête. Django peut repartir, écœuré de ce qu'il a vu.
À la fin de la Guerre de Sécession, le colonel Blake apprend l'existence d'un trésor de guerre servant jadis à financer l'insurrection des confédérés. Avec sa bande soldats et pillards sudistes, il décide de partir à la quête du magot. Seulement voilà : Celui-ci est caché dans en territoire indien...
Sur la route du village de Huston, le jeune mexicain Pécos Martinez fait la connaissance de Break. Ce propriétaire de la somme de 80 000 Dollars cache son magot dans un tonneau qui est aussitôt déposé dans le Saloon. Mais peu après, Break est abattu par le gang de Joe Kline qui veut s'emparer du butin. Persuadé que Pécos sait où se trouve le tonneau, Kline le fait retrouver, torturer puis avouer la cachette du précieux objet. Survivant à ses blessures, Pécos fait tous pour arriver au Saloon avant les voyous...
1865. La Guerre de Sécession est achevée depuis peu, mais les cicatrices sont loin d'être refermées. Près d'un fort situé en plein milieu du désert, un pacte est scellé entre Américains et Mexicains. Le territoire ne sera plus un lieu de combat entre les deux camps mais un havre de paix. Pour Leonardo, chef d'un village mexicain, c'est un grand jour. Mais un ancien officier sudiste, Ferguson, décime la population y compris la famille de Leonardo. Seul son enfant, Jeremy, survit et il est recueilli par un prêtre après le massacre de ses proches. Quelques années plus tard, désormais adulte, il se fait connaître, sous le surnom "Requiescant", pour son infaillible coup de pistolet qu’il met au service de la révolution mexicaine. Mais il se lance également à la recherche de sa sœur, enlevée et devenue prostituée, et de Ferguson afin de se venger.
Voulant se venger de Delgado qui a tué leur père, Burt Sullivan et son frère Jim quittent le Texas pour parcourir le Mexique. Les deux hommes retrouvent Delgado qui est devenu un riche et puissant propriétaire foncier. Mais la découverte d'un secret familial calme soudainement leur désir de vengeance...