Riggan Thomson est un acteur à la gloire passée, plus connu pour avoir interprété le super-héros Birdman dans une trilogie de films. Le rôle l'habite encore, Thomson se prenant parfois à croire qu'il peut voler ou déplacer des objets par la pensée, tout en entendant les sarcasmes du personnage de Birdman. Riggan a cependant un projet pour relancer sa carrière : une nouvelle adaptation sur Broadway de la nouvelle Parlez-moi d'amour de Raymond Carver.
L'existence de Jack Deebs (Gabriel Byrne), célèbre dessinateur de la BD Cool World, prend un tour inattendu : à la moindre occasion, la réalité se désagrège pour le transporter dans un univers issu de son imagination.
Holden McNeil a créé avec son ami Banky Edwards le comic Bluntman and Chronic sur deux super-héros inspirés de Jay et Silent Bob. Holden tombe amoureux d'Alyssa Jones, qui se dit lesbienne. Ils deviennent alors très bons amis, sauf que Holden ne le supporte pas et voudrait plus. Il lui avoue alors sa flamme. Bien que surprise, elle répond favorablement à ses avances. Puis, Holden découvre que le passé sexuel de sa petite amie est très rempli, notamment d'expériences avec plusieurs hommes. Il ne le supporte pas non plus et rompt la relation.
Stanley Ford (Jack Lemmon) est un auteur de bande dessinée à succès qui raconte chaque jour les aventures de Bash Brannigan, agent secret. Célibataire endurci, il vit avec son majordome Charles Firbank (Terry-Thomas) une vie réglée et immuable. Un jour, sous l'emprise de l'alcool, il épouse une strip-teaseuse italienne (Virna Lisi) qui ne tarde pas à prendre une grande place dans son existence. Stanley Ford ne rêve alors que de sortir de cette situation. Dans ses bandes dessinées, il fait commettre à Bash Brannigan le meurtre de son épouse. Mrs. Ford a disparu et le public commence à penser que Bash Brannigan est peut-être une bande dessinée autobiographique.
American Splendor retrace la véritable histoire du scénariste de comics Harvey Pekar. Au début du film, celui-ci mène une existence plutôt morose entre son travail de documentaliste, quelques conversations sur tout et rien avec ses collègues et quelques connaissances, et sa passion pour le jazz, qu'il assouvit en recherchant des pièces rares dans les garage sales (équivalent américain des vide-greniers) ou les magasins d'occasion. C'est ainsi qu'il fait la connaissance du célèbre dessinateur de bande dessinée Robert Crumb, alors inconnu, qui est lui aussi collectionneur. Plusieurs années plus tard, alors que Crumb est devenu célèbre, Harvey lui soumet les story-boards d'un projet de bande dessinée basée sur sa vie, lui proposant d'en assurer le dessin. Crumb accepte, et contre toute attente, cette série intitulée American Splendor relatant une vie simple, banale, obtient un grand succès. Harvey Pekar acquiert ainsi une certaine célébrité aux États-Unis, dont les conséquences sur sa vie quotidienne sont présentées dans le film. En particulier, American Splendor lui permet de rencontrer sa future femme Joyce Brabner, qui écrit elle aussi des comics, et avec qui il va réaliser d'autres histoires autobiographiques, également intégrées en partie dans le film (notamment Our Cancer Year).
Le dessinateur Stu Miley est le créateur d'un nouveau personnage de BD à la popularité grandissante, Monkeybone, un petit singe. Monkeybone est tout le contraire de son auteur; impertinent, malin, obscène, cupide et immoral. Ce sont ces défauts qui assurent le succès du personnage. Stu connaît la gloire et s'apprête à épouser le docteur Julie McElroy, la femme de ses rêves. Cependant, il est victime d'un grave accident de voiture et se retrouve plongé dans le coma. Il dérive dans son imaginaire et pénètre à Downtown, un monde étrange peuplé de créatures bizarres. C'est l'endroit où aboutissent généralement toutes les personnes se situant entre la vie et la mort. Celles-ci doivent prendre une décision, retrouver le chemin de la conscience ou sombrer dans un sommeil éternel. Stu a 12 heures pour quitter ce monde hostile avant que La Mort vienne le chercher. Il trouve alors de l'aide auprès de Monkeybone.
John Callahan , devenu tétraplégique à l'âge de vingt-et-un ans à cause de son alcoolisme, trouve dans le dessin une forme de thérapie avant de devenir un célèbre dessinateur de bandes dessinées.
Koichi (Takeru Satō) et Atsumi (Haruka Ayase) sont amis depuis leur rencontre à l'école primaire. Ils vivent ensemble depuis qu'Atsumi est venu à Tokyo pour être mangaka. Koichi, professeur dans un club de sport, se plaint qu'Atsumi ne pense qu'au manga et à ses délais à tenir.
Rick Todd, un artiste de seconde zone, vit avec un colocataire gaffeur, Eugène Fullstack. Ce dernier fait des rêves délirants sur les aventures d'un super-héros nommé « Vincent-le-Vautour » : Rick note les idées d'Eugène, qui parle en dormant, et s'en inspire pour créer une bande dessinée qui lui permet de trouver enfin le succès. Les deux compères font bientôt la connaissance de deux résidentes colocataires de leur immeuble, Abby Parker et Bessie Sparrowbush. Abby s'avère être aussi auteur de BD et, de surcroît, des préférées d'Eugène, celles de « Madame Chauve-souris ». Abby s'inspire de sa fofolle copine Bessie pour écrire ses histoires…
Le film est consacré à la carrière de l'auteur de bande dessinée Robert Crumb. S'interrogeant particulièrement sur le moteur de la carrière du pape de la bande dessinée underground, il permet de mieux comprendre les grandes thématiques développées par Crumb tout au long de son œuvre.
Un groupe d'étudiants échafaudent un plan pour se venger de la sœur Assumpa, religieuse unijambiste qui les a sévèrement punis après avoir découvert une bande dessinée obscène.
Le psychologue et écrivain américain William Moulton Marston est notamment l'inventeur du détecteur de mensonge. Au début des années 1940, il s'inspire de sa femme Elizabeth et de leur amante Olive pour imaginer la super-héroïne Wonder Woman, apparue pour la première fois dans la revue All Star Comics.
Jeannie Laird, artiste de music-hall célèbre, belle et pétillante, vient d'acheter sa première maison. Lors de la pendaison de crémaillère, la gaieté des invités est perturbée par ce qui se passe chez le voisin d'à côté, Bill Carter, un dessinateur de bandes dessinées, veuf et père d'un garçon de dix ans, Joe. Bill et Jeannie vont bientôt tomber amoureux, au grand mécontentement de Joe, qui se sent délaissé par son père...
Gustave Klopp (Guillaume Canet) est narcoleptique : il s'endort tout le temps, n'importe où, n'importe comment… C'est un gros problème pour trouver un travail, mais Gustave a tout de même réussi à se marier avec Paméla (Zabou Breitman), qui tient une boutique de manucure, et à se faire des amis dont Lenny Bar (Benoît Poelvoorde), le plus grand karatéka du monde selon ses propres dires, fan inconditionnel de Jean-Claude Van Damme.