En raison de bombardements de neutrinos dus à une éruption solaire, le noyau de la Terre commence à chauffer à un rythme inconnu jusqu'alors, causant en fin de compte des déplacements de la croûte terrestre avant décembre 2012, tel que cela avait été prévu. Il s'ensuit un scénario de fin du monde qui plonge l'humanité dans le chaos. Le film suit un groupe de personnages alors qu'ils échappent de justesse à d'innombrables catastrophes. En même temps, des savants et des dirigeants du monde tentent de sauver le plus de vies possible avant l'arrivée des désastres.
Quatre ans après avoir perdu sa compagne Marianne lors d'une éruption volcanique en Colombie, le volcanologue Harry Dalton est employé par le Cascades Volcano Observatory (dépendant du United States Geological Survey, USGS) à Vancouver, dans l'État de Washington, au nord-ouest des États-Unis.
Un séisme frappe Los Angeles. Mike Roark, directeur du Bureau d'administration d'urgence de la ville de Los Angeles, tient à revenir au travail, bien qu'il ait promis à son ex-femme qu'il prendrait des vacances pendant que sa fille Kelly de treize ans lui rend visite. Son adjoint, Emmit Reese, note que le tremblement de terre n'a provoqué aucun dommage important, bien que sept ouvriers souterrains aient été brûlés à mort dans une canalisation souterraine à MacArthur Park. En dépit de l'insistance des travaux publics qu'il s'agissait juste d'un accident exceptionnel, Mike veut arrêter le métro de la ligne rouge. Le contremaître de chantiers, Stan Olber, sentant qu'il n'y a aucune menace pour les trains, ne tient pas compte de la décision de Mike. Ce dernier part alors avec Gator Harris dans les canalisations pour enquêter. C'est alors qu'ils sont presque brûlés à mort quand le gaz inonde subitement la canalisation. La géologue Amy Barnes, de CIGS, croit qu'un volcan peut se former sous la ville, mais Mike ne peut pas prendre des mesures sans preuve.
Le film commence en 62 apr. J.-C. au moment de la répression par la légion romaine d'une révolte de tribus celtes. Un jeune garçon assiste au massacre de son peuple puis à la mort de sa mère, tous tués sur ordre du sénateur romain Corvus (Kiefer Sutherland). Après une ellipse, le récit reprend en 79 dans la province romaine de Bretagne. Un noble romain assiste avec ennui à un combat de gladiateurs, quand son intérêt est ranimé par l'entrée dans l'arène d'un jeune homme sans nom, que la foule surnomme le Celte (Kit Harington), et qui massacre ses ennemis avec une rapidité foudroyante. Le Romain achète le Celte et le fait amener jusqu'à sa ville de résidence, Pompéi. Sur la route, la colonne d'esclaves dont fait partie le Celte est dépassée par la voiture à cheval d'une jeune noble pompéienne, Cassia (Emily Browning), accompagnée de sa servante. La voiture tombe dans une ornière et l'un des chevaux, affolé, se blesse mortellement avec l'une des pièces de son harnarchement. Le Celte offre son aide et, avec l'autorisation de Cassia, achève le cheval pour lui éviter plus de souffrances, avant de reprendre sa place parmi les esclaves.
Une des fortes éruptions se produit dans le mont Paektu. Scientifiques et militaires du Corée du Nord et du Sud s’entraident pour prévenir ce catastrophe, car de nouvelles explosions risquent dominer la péninsule coréenne…
Le Japon est sous les décombres à la suite des tremblements de terre, du tsunami et des éruptions volcaniques faisant beaucoup de morts et d'autres bloqués. À Numazu, un scientifique aperçoit une fillette seule au milieu de cet enfer avant qu'arrive un hélicoptère de recherche et sauvetage dans lequel se trouve une femme pompier… Puis un bruit sourd les interpelle et ils assistent impuissants à l'éruption du mont Fuji.
Joe Banks est employé dans une usine, avec un chef tyrannique. Déprimé et régulièrement malade, il consulte souvent des médecins qui ne lui trouvent aucun mal. Finalement, Dr Ellison diagnostique un mystérieux mal asymptomatique qui le tuera en six mois et lui recommande de profiter du temps qui lui reste. Joe quitte son emploi et invite sa collègue DeDe à dîner. Quand il lui dit qu'il va mourir, elle le quitte.
Sur l'île volcanique polynésienne française (fictive) de Talua, le père Matthew Doonan est tombé en disgrâce auprès du gouverneur et des habitants, pour avoir favorisé la construction d'un hôpital d'enfants, au pied du volcan, afin de soigner la lèpre (sujet tabou) dont ils sont atteints. Il doit bientôt céder la placer à son successeur, le père Joseph Perreau. Mais lorsque le volcan se réveille et que l'évacuation de l'île commence, le père Doonan choisit de retourner une dernière fois à la léproserie, afin de tenter de sauver les enfants et le personnel de l'hôpital. Personne ne voulant l'accompagner, il parvient toutefois à débaucher trois bagnards en fuite (dans l'espoir pour eux d'une remise de peine), Harry, Charlie et Marcel. L'unique route d'accès étant coupée, le seul moyen pour eux de rallier les lieux est un parachutage.
Shelby Gilmore a fait construire un luxueux hôtel sur la petite île volcanique de Kalaleu dans le Pacifique. Il débarque pour l'inauguration en compagnie de sa collaboratrice, Kay Kirby. La direction de son hôtel a été confiée à l'ambitieux Bob Spangler, qui envisage de quitter Nikki, la filleule de Gilmore qu'il épousa par ambition, pour la belle Iolani. Pendant ce temps, Hank Anderson, qui fut autrefois l'amant de Kay et qui dirige une équipe de forage, vient de faire jaillir du pétrole. Mais Hank est inquiet par la haute teneur en soufre et les fortes pressions enregistrées dans le sous-sol de l'île. Il renoue une idylle avec Kay au moment où le volcan Monanui entre en éruption. Tandis que, sur les conseils de Spangler, la majorité des clients de l'hôtel demeure dans les lieux, Hank et Gilmore - conduits par Brian, qui connaît bien l'île - décident de rejoindre la forêt du haut plateau de l'autre côté du cratère. Le petit groupe traverse l'île alors que l'éruption anéantit l'hôtel et ses occupants.
Le capitaine Boll, commandant à bord d'un voilier, est à la recherche d'un trésor dans les parages de Java. Ayant eu vent qu'une esclave en connait l'emplacement, il l'achète. Mais il se retrouve très vite aux prises avec un pirate, Saint-Ebenezer, qui écume cet endroit. À cette époque, le volcan Krakatoa commence à entrer en éruption...
Au temps de Jésus-Christ, le forgeron Marcus (Preston Foster) est content de sa vie avec sa belle femme Julia (Gloria Shea) et son fils de six mois. Toutefois, lorsque Julia et leur enfant sont bousculés par un char dans les rues de Pompéi, Marcus dépense le peu d'argent qu'il a pour payer le médecin. Ayant besoin de plus, en désespoir de cause, il devient un gladiateur. Il gagne son combat, mais en vain, sa femme et son enfant meurent.
À Pompéi, en 79, à la veille de l'éruption du Vésuve, l'idylle d'Hélène, la patricienne, et de Lysias, le Grec, est contrariée par la jalousie d'un prêtre égyptien, Arbax.
Glaucus revient de son service militaire et découvre son père assassiné ; tout accuse les chrétiens dont tout le monde dit qu'ils sont des bandits sans foi ni loi...
In Pompeii 79AD, Glaucus and Jone are in love with each other. Arbace, Egyptian High Priest is determined to conquer her. Glaucus buys the blind slave Nidia who is mishandled by her owner.
À cause d'une rivalité amoureuse, Glauco, un bel Athénien aux multiples conquêtes, devient le pire ennemi d'Arbace, grand prêtre égyptien du temple d'Isis. Ce dernier a déjà éliminé un de ses proches qui menaçait de faire des révélations sur son compte et s'arrange pour faire accuser Glauco à sa place, qu'il fait jeter dans la fosse aux lions. Mais peu après, le Vésuve entre en éruption.