Trois mois après la défaite de Syndrome dans le film précédent, la famille Parr - Bob, Hélène, Violette, Flèche et Jack-Jack - continuent d'opérer sous leur identité de super-héros, les Indestructibles. Le film commence à partir des derniers moments du film précédent, lorsque les Indestructibles ont essayé d'empêcher le Démolisseur de dépouiller la banque de Metroville. Ce dernier s'enfuit, et les autorités s'inquiètent de l'ampleur des dommages causés par l'incident. En conséquence, Rick Dicker informe la famille Parr que le programme « Super Relocation » de son département est en train d'être fermé, forçant les supers à travers le monde à prendre leur entière responsabilité en permanence et à oublier leurs identités secrètes. Avant de les quitter, il les place dans un hôtel pendant deux semaines. Bob et Hélène, ainsi que Lucius Best - le super héros Frozone - sont contactés par Winston Deavor, un fan de super-héros, philanthrope et magnat dans le domaine des télécommunications et propriétaire de DEVTECH, qui leur propose un coup de publicité pour regagner l'appui du grand public à l'égard des super-héros.
Tony Stark se remémore le nouvel an 2000 à Berne. Il y évite avec arrogance le scientifique Aldrich Killian pour passer la nuit avec la chercheuse Maya Hansen. Killian aurait voulu qu'il travaille avec lui pour développer son entreprise, Advanced Idea Mechanics (AIM). Hansen lui révèle le projet sur lequel elle travaille, Extremis, un gène d’auto-régénération. Cependant, le gène est instable et la plante soumise à Extremis explose.
Les Minions sont des petites créatures jaunes qui existent depuis la nuit des temps, ils sont l'évolution d'organismes unicellulaires jaunes qui n'ont qu'un seul but : servir les méchants les plus ambitieux de l'histoire. Après que leur stupidité a détruit tous leurs maîtres, dont un tyrannosaure Rex (tombé dans un volcan), un pharaon (écrasé sous une pyramide avec tout son peuple), Napoléon (ayant reçu un coup de canon) ou encore Dracula (exposé à la lumière du soleil), ils décident de s'isoler du monde et de commencer une nouvelle vie en Arctique. Une éternité après, en 1968, l'absence d'un maître les pousse dans la dépression. Kevin, Stuart et Bob (et Tim, son ourson en peluche) se mettent alors en quête d'un nouveau méchant. Ils se rendent à New York et, grâce à la famille Nelson, assistent à une convention de méchants, la Foire du Mal. Ils sont alors en concurrence pour le droit d'être les hommes de main de Scarlet Overkill, une méchante élégante et ambitieuse devenue la première femme super-méchante, déterminée à dominer le monde.
Le Soldat de l'Hiver (alias Bucky Barnes) a autrefois été reconditionné dans une base militaire soviétique sibérienne et hypnotisé à l'aide de certains mots. Quiconque prononce ces mots en russe plonge le Soldat de l'Hiver en transe et peut lui donner n'importe quel ordre sans qu'il puisse désobéir. C'est ainsi qu'en 1991, le Soldat de l'Hiver a provoqué l'arrêt brutal d'une voiture pour s'emparer dans son coffre d'une valise avec un étrange contenu.
Dévasté par la disparition d'Iron Man, son mentor, Peter Parker a pour projet de laisser son costume de super-héros derrière lui pendant quelques semaines afin de partir en vacances en Europe avec ses camarades lycéens, mais cette escapade est rapidement compromise quand il accepte à contrecœur d'aider Nick Fury à découvrir le mystère de plusieurs attaques de créatures, qui ravagent le continent.
Dans les années 1990, Carol Danvers devient l'une des héroïnes les plus puissantes qui aient jamais existé, lorsque la Terre est atteinte par un conflit galactique entre deux races extraterrestres, les Kree et les Skrulls.
L'univers de Star Wars se déroule dans une galaxie qui est le théâtre d'affrontements entre les Chevaliers Jedi et les Seigneurs noirs des Sith, personnes sensibles à la Force, un champ énergétique mystérieux leur procurant des pouvoirs psychiques. Les Jedi maîtrisent le Côté lumineux de la Force, pouvoir bénéfique et défensif, pour maintenir la paix dans la galaxie. Les Sith utilisent le Côté obscur, pouvoir nuisible et destructeur, pour leurs usages personnels et pour dominer la galaxie.
Woody, Buzz et les anciens jouets d'Andy sont désormais la propriété de Bonnie, une petite fille qui s'apprête à passer son premier jour en école maternelle. Woody n'est plus parmi les jouets préférés mais continue de s'assurer du bonheur de sa maitresse. Il se glisse ainsi dans le sac à dos de la fillette et la voit, lors de son premier jour, se fabriquer un jouet à partir d'une fourchette en plastique. Le jouet s'anime, prend le nom de Fourchette, mais a pleinement conscience d'être fait à partir de déchets. Woody passe donc le plus clair de son temps à sortir Fourchette des poubelles où il veut se jeter.
Andy entre à l'université à 17 ans, et cela fait des années qu'il n'a pas touché à ses jouets, dont le groupe a été très réduit à cause de dons durant son adolescence. Même les soldats verts, les trois restants, s'enfuient, pensant que leur devoir d'égayer Andy a été accompli. Il les range dans un sachet poubelle sauf Woody qu'il veut emmener à l'université. Il s'apprête à les ranger, mais Molly fait tomber un jouet parmi d'autres destinés à Sunnyside, une garderie. Il l'aide, mais l'échelle du plafond se replie et la mère tombe sur le sachet. Elle l'emmène près des poubelles, et les jouets s'en vont à temps, mais Woody qui les a retrouvés après avoir voulu les sauver les voit entrer dans la voiture de la mère qui veut emmener des jouets à la garderie. Il tente de les convaincre de sortir de là, mais le coffre est refermé. Woody est persuadé que ses amis le supplieront de rentrer une fois entrés. Ils arrivent dans la garderie en question, et la boite est placée dans la salle à jouets. Ils sortent accidentellement du carton, et les jouets déjà là les accueillent chaleureusement. Chacun se présente à tous, et là, un ours en peluche rose appelé Lotso arrive. Il explique que, dans cet endroit, ils ne seront jamais délaissés. Les enfants, lorsqu'ils grandissent, amènent d'autres enfants et ainsi de suite. Puis, il appelle Ken, qui présente la salle. Il fait le tour du coin, et c'est à la fin qu'ils voient leur pièce à eux : la salle des chenilles (la salle de Lotso et des autres étant celle des papillons). Ken et Barbie, un des ex-jouets de Molly, se déclarent leurs sentiments et seule Barbie échappe à la destinée terrifiante qui les attend. En effet, Ken l'emmène avec lui. Lotso et son assistant Big Baby laissent les jouets dans la salle. Woody avoue que c'est un endroit magnifique. Il décide cependant de partir, laissant même Pile-Poil qui voulait l'accompagner. Il sort par la porte, passe par les toilettes et monte sur le toit, avant de trouver un cerf-volant auquel il s'accroche. Il s'envole, mais le vent joue contre lui, l'amenant dans un arbre, où Bonnie, une petite fille, le trouve. Il a perdu son chapeau sur l'herbe en dessous de l'arbre, et c'est sans lui qu'il est emmené.
William Turner et Elizabeth Swann sont sur le point de se marier, lorsqu'ils se font arrêter par Cutler Beckett, qui travaille pour la Compagnie britannique des Indes orientales. Ils ont en effet précédemment aidé le capitaine Jack Sparrow, un pirate, à échapper à la peine de mort. En échange de leur libération, William Turner accepte de partir comme émissaire à la recherche de Jack pour proposer un marché : l'amnistie et une lettre de marque pour devenir corsaire en échange de sa boussole. La boussole de Jack a une particularité : elle indique la direction de ce que le porteur désire le plus. Elizabeth arrive à s'échapper de la prison grâce à son père, le Gouverneur, dérobe une lettre de marque, et part à la poursuite de William.
L'univers de Star Wars tourne autour des tentatives de séparation d'un groupe favorable à un empire de la République galactique. Pour ce faire, les séparatistes entraînent des dirigeants de la République dans des affaires ingérables grâce aux manigances du Chancelier Suprême Palpatine, qui dit servir la démocratie tout en étant favorable à un empire. Pour maintenir la paix en place, les Jedi combattent les ennemis de la République, mais ceux-ci doivent faire face aux Seigneurs Sith (dont Palpatine est secrètement membre, sous le nom de Dark Sidious), tous sont sensibles à la Force, une capacité d'origine physiologique qui permet à leurs détenteurs d'acquérir certains pouvoirs surnaturels.
Deux pêcheurs repêchent un vieillard. Amené devant le gouverneur de Cadix en Espagne, celui-ci révèle la position de la fontaine de Jouvence. Les Espagnols appareillent donc en direction de la fontaine. À Londres, le capitaine Jack Sparrow réussit à libérer Joshamee Gibbs, son bras droit, d'un procès où il aurait été certainement condamné à mort. Mais ils sont capturés à nouveau et Jack est conduit devant le roi George. Là, il est accusé de vouloir monter une expédition pour trouver la légendaire fontaine de Jouvence. Un autre personnage entre alors dans la pièce : son rival de toujours, l'impétueux capitaine Hector Barbossa, devenu corsaire du roi et unijambiste après une bataille où le Black Pearl, ancien navire de Jack, fut coulé. Jack s'évade à nouveau et retrouve son père qui lui donne quelques conseils pour retrouver la fontaine : trouver deux calices ayant appartenu à Juan Ponce de León, capitaine espagnol qui chercha la fontaine. Mais Jack ne possède aucun navire.
Dory, un poisson chirurgien bleu, est séparée de ses parents alors qu'elle n'est encore qu'une enfant. En grandissant, Dory les cherche en vain, puis les oublie à cause de ses troubles de la mémoire immédiate. Dans un flashback du Monde de Nemo, elle rencontre accidentellement Marin, un poisson-clown qui cherche son fils Nemo.
Alice Kingsleigh, âgée de 19 ans, troublée par un étrange rêve récurrent et pleurant la perte de son père, va à une fête dans le jardin du domaine de Lord Ascot avec sa mère. Là-bas, elle fait face à des fiançailles forcées avec le fils du Lord Ascot, Hamish, et les attentes de la société dans laquelle elle vit. Incertaine, elle poursuit un lapin portant un gilet bleu et tombe accidentellement dans un grand terrier sous un arbre. Elle atterrit dans une forêt où elle est accueillie par le Lapin Blanc, le Loir, le Dodo, les Fleurs qui parlent, et Tweedledum et Tweeldledee. Ils se disputent pour s'avoir si Alice est "la vraie Alice" qui vaincra le Jabberwocky de la Reine Rouge et rendra son pouvoir à la Reine Blanche, comme l'avait prédit Absolem la chenille dans son parchemin prophétique. Le groupe se fait ensuite attaquer par le Bandersnatch et un groupe de soldats-cartes à jouer menés par le Valet de Cœur. Alice, Tweedledum et Tweedledee s'enfuient dans les bois. Le Valet vole le parchemin de la Chenille. Le Loir laisse les autres derrière lui avec en sa possession l'un des yeux du Bandersnatch. Tweedledum et Tweedledee sont ensuite capturés par l'Oiseau Jobbard de la Reine Rouge.