Deux policiers, les officiers Martin Riggs et Roger Murtaugh, sont chargés de protéger un témoin clé dans une affaire de trafic de drogue : Leo Getz. Riggs et Murtaugh découvrent que les trafiquants sont en fait Arjen Rudd, le consul de l'ambassade d'Afrique du Sud, et ses gardes du corps. Riggs et Murtaugh décident de s'attaquer à Rudd et ses tueurs. Malheureusement, un problème se pose : Rudd et ses gardes étant des diplomates étrangers, ils sont donc protégés par l'immunité diplomatique ; autrement dit Riggs et Murtaugh ne peuvent ni les arrêter ni enquêter sur eux. Pour vaincre Rudd et ses hommes, Riggs et Murtaugh vont devoir agir dans le secret et l'illégalité la plus totale.
Glandeur professionnel d'origine canadienne, Ben Stone, âgé de 23 ans, vit avec quatre colocataires : Jonah, Jason, Martin et Jay, qui sont comme lui. Avec ses amis, il passe la plupart de son temps à fumer de la marijuana et à créer un site internet, dont la spécialité est de montrer à quel moment une actrice montre sa poitrine dans un film. Il subsiste d'une indemnité de la Colombie-Britannique à la suite d'un accident. Talentueuse et dynamique, Allison Scott est régisseuse de la chaîne E! Entertainment, vivant chez sa sœur Debbie, mariée à Pete et mère de deux filles. Elle vient d'obtenir le poste de présentatrice.
Professeur dans un collège de Chicago, Elizabeth Halsey préfère fumer de la marijuana, boire de l'alcool et dormir dans sa salle de classe, plutôt que d'enseigner à ses élèves, qui se retrouvent contraints de regarder des films. Elle n'a qu'une idée en tête : être entretenue par un homme riche et beau. L'arrivée de Scott Delacorte va la pousser à envisager un plan pour le séduire : se refaire la poitrine, mais l'opération est coûteuse. Entre les attaques de sa rivale Amy Squirrell et les avances du professeur de gymnastique Russell Gettis, Elizabeth tente de trouver le financement de son opération.
Un ami du Président des États-Unis est assassiné sur son yacht avec sa famille. L’enquête révèle qu'il aidait le cartel de la drogue colombien (dirigé par Ernesto Escobedo) à blanchir ses revenus. Le président et ses conseillers Robert Ritter et James Cutter décident d'organiser des représailles secrètes et illicites : ils engagent le mercenaire John Clark et plusieurs soldats pour détruire les usines d'Escobedo et tuer ses associés.
2014, à Boston. Alors que John Bennett est divorcé de Lori Collins depuis 6 mois, son pote du tonnerre Ted épouse la bombe de ses rêves, Tami-Lynn. 1 an plus tard, Ted et Tami-Lynn, travaillant tous les deux aux caisses de la même supérette, souhaitent avoir un enfant pour régler leur problème de ménage. Après avoir appris l'infertilité de Tami-Lynn rendant impossible la solution de l'insémination artificielle, le couple décide d'adopter un enfant. Face à un juge, l'avocate débutante Samantha Jackson ne parvient pas à prouver que Ted est une personne. Reconnu comme un bien, Ted est licencié et son mariage est annulé. Accompagnés de John et Samantha, Ted et Tami-Lynn se rendent à New York pour demander l'aide de l'avocat Patrick Meighan.
Dans un café restaurant de Los Angeles, dans la matinée, un couple de jeunes braqueurs, Pumpkin (appelé Ringo par Jules) et Yolanda (Tim Roth et Amanda Plummer), discutent des risques que comporte leur activité. Ils se décident finalement à attaquer le lieu, afin de pouvoir dévaliser à la fois l'établissement et les clients.
Architecte, Peter Highman se trouve à Atlanta et doit prendre l'avion pour retrouver son épouse, Sarah, enceinte de leur premier enfant et qui doit accoucher dans cinq jours. Tandis qu'il se dépêche pour prendre un vol à destination de Los Angeles, pour être à ses côtés lors de la naissance de son bébé, il se retrouve interdit de vol à la suite d'un quiproquo, par la faute d'Ethan Tremblay, acteur en quête de reconnaissance et fan de la série Mon oncle Charlie, qui lui aussi est forcé de quitter l'avion.
Nick Hendricks, Dale Arbus et Kurt Buckman sont amis. Ils sont tous les trois tyrannisés par leur boss. Nick est constamment rabaissé par David Harken, Dale est harcelé sexuellement par la nymphomane Julia Harris et Kurt est menacé de licenciement par l'incompétent nouveau PDG de sa boîte, Bobby Pellitt, fils de l'ancien directeur.
Plusieurs histoires s'entrecroisent, toutes liées au trafic de drogue. Javier Rodriguez est un policier mexicain de Tijuana approché par un général louche de la lutte anti-drogue. Helena Ayala est la femme d'un riche homme d'affaires soudainement arrêté pour trafic de drogue. Montel Gordon est un policier américain qui essaie de remonter les filières du trafic. Robert Wakefield est chargé par le gouvernement des États-Unis de gérer la politique anti-drogue. Sa fille s'enfonce dans la drogue. À travers ces différentes histoires, où certains personnages se croiseront, le trafic de drogue entre les États-Unis et le Mexique est disséqué : sur les plans géopolitique, militaire, politique, financier, législatif, social, familial et personnel.
En 1986, à Compton, l’une des banlieues les plus dangereuses de Los Angeles. Eric « Eazy-E » deale du crack. Il parvient à échapper à une descente de police chez un dealer chez qui il se trouvait. Plus tard, il se rend dans une boîte de nuit avec MC Ren dans laquelle travaille Dr. Dre et DJ Yella. Malgré l'avis du patron des lieux, Alonzo Williams, les deux DJ mettent un morceau de rap sur lequel rappe Ice Cube.
Johnny Cash est originaire d'une ferme de l'Arkansas. Des années plus tard, ce chanteur de country connait d'importants succès musicaux, comme l'album At Folsom Prison, et se hisse parmi les plus grands comme Elvis Presley ou Carl Perkins. Il fait par ailleurs la rencontre de June Carter et doit faire face à ses nombreux déboires avec la drogue.
Earl Stone est un paisible horticulteur âgé de plus de 80 ans, vétéran de la guerre de Corée. Endetté jusqu’au cou et sans perspective réelle d’emploi, il accepte un travail particulièrement facile et lucratif : celui de chauffeur. On lui demande seulement de transporter des sacs d'une ville à une autre au volant de son pick-up. Il découvre assez rapidement qu'il s'agit de drogue et qu'il travaille pour le compte d’un cartel mexicain : un go fast apaisé, pense-t-il. Mais alors que ses factures passent au rayon des mauvais souvenirs, le poids de son passé refait surface : aider la famille et les amis... et il ne peut s'empêcher de leur venir en aide en poursuivant cette activité. Mais il va falloir faire vite, car Colin Bates, agent de la Drug Enforcement Administration (DEA), se met à traquer ce passeur efficace.
Rachel Watson est une femme de 32 ans, qui a sombré dans l'alcoolisme et la dépression depuis son divorce avec Tom. Ce dernier a refait sa vie avec son ancienne maîtresse, Anna, avec qui il a une fille.
Eddie Morra ne parvient pas à écrire son premier roman. Habitant un appartement vétuste de New York, l'allure négligée, il vit aux crochets de sa petite amie Lindy. Celle-ci, lasse de le voir incapable d'avancer dans la vie, décide de le quitter.
Après une nuit à faire la fête avec une hôtesse, le pilote de ligne Whip Whitaker prend les commandes de son appareil, pour un vol à destination d'Atlanta. Il passe une partie du trajet à dormir, et est réveillé peu de temps avant l'atterrissage. C'est alors qu'un incident survient : les gouvernes de l'avion se bloquent. Au prix d'une manoeuvre risquée, Whitaker parvient à se poser en catastrophe. Lorsqu'il se réveille à l'hôpital, on lui apprend qu'il a sauvé des dizaines de vies. Cependant, très vite, l'enquête sur l'accident révèle que Whitaker était sous l'emprise de l'alcool. Il risque une condamnation pour usage de drogue et homicide.