Brillant profiler du FBI, Will Graham est parvenu à arrêter le Dr Hannibal Lecter, dit « Hannibal le cannibale », au prix de bien des séquelles physiques et psychiques. Son patron Jack Crawford le tire de sa retraite car lui seul pourrait démasquer un tueur en série qui frappe les nuits de pleine lune. Mais pour parvenir à démasquer ce nouveau tueur, Graham va avoir besoin du brillant esprit de son terrifiant ennemi : le Dr Hannibal Lecter.
Tobin Frost est un ancien agent de la CIA reconverti dans les activités criminelles et qui vient d'obtenir des fichiers compromettants. Poursuivi par des tueurs fortement armés, il se réfugie au consulat américain du Cap. La CIA qui le recherche depuis plusieurs années, le place dans une planque gérée par l'agent Matt Weston en attendant de l'exfiltrer. Les tueurs retrouvent rapidement sa trace et lancent une attaque, tuant l'équipe de surveillance. Matt Weston réussit à s'échapper avec lui et cherche à le déplacer vers un lieu plus sécurisé, mais les assaillants n'ont pas dit leur dernier mot et Frost s'avère être plein de surprises.
Une unité spécialisée existante dans les principales polices aux États-Unis, — le SWAT, acronyme de Special Weapons And Tactics (en français : armes et tactiques spéciales), — est capable de mener des opérations à hauts risques avec un armement et des tactiques adaptées. Son nom à l'origine était Special Weapons Attack Tactics.
Plusieurs histoires s'entrecroisent, toutes liées au trafic de drogue. Javier Rodriguez est un policier mexicain de Tijuana approché par un général louche de la lutte anti-drogue. Helena Ayala est la femme d'un riche homme d'affaires soudainement arrêté pour trafic de drogue. Montel Gordon est un policier américain qui essaie de remonter les filières du trafic. Robert Wakefield est chargé par le gouvernement des États-Unis de gérer la politique anti-drogue. Sa fille s'enfonce dans la drogue. À travers ces différentes histoires, où certains personnages se croiseront, le trafic de drogue entre les États-Unis et le Mexique est disséqué : sur les plans géopolitique, militaire, politique, financier, législatif, social, familial et personnel.
Dominic Toretto est un ex-prisonnier (de la prison de Lompoc) désormais pilote de courses de rue. Il est entouré d'une bande (qu'il considère comme sa famille) composée de Letty, Vince, Jesse, Leon et de sa sœur Mia Toretto.
Les services de renseignement du Group of Eight traquent le trafiquant d'armes et terroriste pakistanais, Aamir Barkawi (Alon Abutbul). L'unité militaire contrôlant des drones d'attaque reçoit l'autorisation de tuer Barkawi avec un missile alors qu'il fête le mariage de sa fille en compagnie de ses deux fils.
David Aames est un jeune éditeur de New York, il rencontre une femme, Sofia, par l’intermédiaire de son ami Brian. Alors qu’ils tombent amoureux et semblent filer le parfait amour, David se dispute avec Julie, son ex, au volant de sa voiture. Un grave accident cause la mort de Julie et David se retrouve défiguré. Sa vie bascule totalement, Sofia l’évite et les gens le repoussent. Mais un beau matin, cette dernière le réveille et lui montre son amour. Il apprend également que la chirurgie esthétique va lui permettre de retrouver son ancien visage. Est-ce un rêve ou la réalité ?
À la suite de la mort de son père, Tobey Marshall doit gérer son garage automobile avec l'aide de Pete, Finn et Benny, dans lequel il finira la construction de la Ford Shelby GT 500 pour Dino Brewster. Lors d'une course avec Pete et Dino, ce dernier tue Pete, mais niera avoir été présent lors du drame, ce qui entraînera l'emprisonnement de Tobey. Deux ans plus tard, Tobey sort de prison et est prêt à tout pour prouver la culpabilité de Dino et gagner la De Leon, une course de voitures illégale, en mémoire de Pete...
Dick est promu vice-président de la toute-puissante Globodyne Corp. Pour lui et sa famille, c'est la promesse d'un avenir radieux, à tel point que sa femme Jane démissionne aussitôt de son travail.
À La Nouvelle-Orléans en 2005, Morton Schmidt et Greg Jenko sont élèves dans le même lycée. Ils ne fréquentent pas les mêmes groupes de personnes. Schmidt est l'archétype de l'adolescent peu populaire qui manque de confiance en lui, alors que Greg est un élève populaire mais aux résultats scolaires médiocres et à l'intelligence moyenne.
Frank Moses est un ancien agent de la CIA, aujourd'hui à la retraite, que des assassins tentent de tuer. En fuite en compagnie d'une amie, Sarah Ross, Frank décide de réunir ses anciens coéquipiers pour une dernière mission.
Meg Altman (Jodie Foster), récemment séparée d'un époux ayant fait fortune dans l'industrie pharmaceutique, et sa fille Sarah (Kristen Stewart), diabétique insulino-dépendante, arrivent à New York et emménagent dans une grande maison équipée d'une panic room, pièce aux allures d'abri anti-atomique, destinée à servir de refuge aux occupants en cas d'agressions extérieures. Plutôt claustrophobe et jugeant l'installation inutile, le premier soir, Meg essaye de désamorcer celle-ci et y arrive partiellement. Malheureusement, dès la première nuit, trois malfrats pénètrent dans la maison endormie. Meg surprend les intrus sur les caméras vidéos dont la maison est truffée, et elle et Sarah courent se réfugier dans la panic room. Mais c'est justement dans cette pièce que les malfaiteurs veulent se rendre, car c'est là que se trouve une fortune colossale. Les médicaments de Sarah se trouvent en dehors de la pièce.
Deux magistrats de la Cour suprême sont assassinés. Thomas Callahan, professeur de droit à la Nouvelle-Orléans, et une de ses étudiantes, qui est également sa maîtresse, Darby Shaw (Julia Roberts), s’intéressent à l’affaire et réunissent toutes les pièces et leurs théories dans un dossier. Thomas Callahan les transmet à l’un de ses amis du FBI. Le dossier, sous le nom d’Affaire Pélican, remonte alors dans les différentes instances fédérales, jusqu’au bureau du Président des États-Unis. Puis Thomas est assassiné et la vie de Darby Shaw est clairement menacée. Elle contacte alors un journaliste du Washington Herald, Gray Grantham (Denzel Washington), qui enquête également sur le meurtre des magistrats afin de révéler l’affaire.
En 1846 à New York, lors d'un affrontement entre un groupe d'Américains de souche anglaise et un groupe d'immigrés irlandais, Williams Cutting, dit Bill le Boucher (Daniel Day-Lewis), chef des Natifs, gang américain, tue le Prêtre (Liam Neeson), chef des Lapins-Morts, gang irlandais. Amsterdam Vallon, fils du Prêtre, se promet alors de venger son père.