Cela fait déjà deux ans que le gardien de musée Larry Daley, rêveur à qui la chance sourit enfin, a fait ses adieux à ses amis du musée pour monter sa propre entreprise. Mais quand il revient au musée, il apprend que tous ses anciens amis vont être remplacés par des hologrammes destinés à rendre le Muséum d'Histoire naturelle plus interactif. Ils seront donc envoyés aux Archives nationales, à Washington. Mais avant de partir pour les archives, le capucin vole la tablette d'Ahkmenrah, qui donne vie aux mannequins exposés et qui n'était pas censée partir avec eux. Larry va devoir leur prêter main-forte pour affronter Kahmunrah — le très redouté cinquième pharaon et frère d'Ahkmenrah, qui veut utiliser la tablette pour réssuciter l'Armée d'Horus et conquérir le monde — et ses sbires, le gangster Al Capone, le tsar Ivan le Terrible et l'empereur Napoléon Bonaparte. Au passage, il trouve une alliée inattendue en la personne de l'aviatrice Amelia Earhart, du moins la statue de cire, dont il tombe amoureux, et qui va l'aider dans sa tâche.
Un an après avoir réussi à reprendre sa fille des mains de la mafia albanaise, Bryan Mills, ex-agent de la CIA, est en vacances avec sa famille à Istanbul mais doit faire face à Murad, le chef du clan. Ce dernier réclame vengeance après la mort de son fils.
Oscar, modeste employé au LavO'Baleine, rêve de gloire. Pour frayer avec le gratin, il profite d'un malentendu : étant témoin de la mort d'un requin blessé mortellement par une ancre, il se fait passer pour un valeureux tueur de squales grâce à l'amitié d'un requin végétarien : Lenny.
À Boston, une lutte sans merci oppose la police à la mafia irlandaise dirigée par Frank Costello, parrain des quartiers sud. Ce dernier va racketter une épicerie et repère un enfant, Colin Sullivan. Il lui fait comprendre comment le monde marche.
Mitch McDeere est un jeune avocat très prometteur de Boston, fraîchement diplômé de la faculté de droit d'Harvard. Très courtisé par les divers recruteurs d'institutions financières, il choisit finalement l'offre d'un petit cabinet d'avocats de Memphis dans le Tennessee, le cabinet « Bendini, Lambert & Locke ».
New York, 1968. La guerre du Viêt Nam fait rage, autant que celle qui oppose les nombreuses familles de la pègre new-yorkaise, dont celle bien particulière de Ellsworth « Bumpy » Johnson à Harlem. Bumpy n'est pas un parrain ordinaire : il est noir et parfois généreux (par exemple, il offre des dindes aux démunis à Thanksgiving).
1978 dans le New Jersey, Irving Rosenfeld, escroc et usurier, a rencontré quelques années auparavant Sydney Prosser, ancienne strip-teaseuse devenue secrétaire dans un magazine de mode, à une fête. Séduits l'un par l'autre, ils ne tardent pas à devenir amants et associés, Sydney améliorant les escroqueries de prêt financier de Rosenfeld en se faisant passer pour une aristocrate anglaise. Bien que formant un couple assorti, Irving, marié, n'est pas prêt à laisser son fils adoptif, Danny, à son épouse, Rosalyn, godiche instable, qui refuse de divorcer. Un jour, l'une de leurs combines vaut à Sydney d'être arrêtée par l'agent du FBI Richie DiMaso, qui est prêt à la relâcher et à abandonner les charges, à condition qu'elle et Irving montent une opération visant à confondre d'autres arnaqueurs de haute volée et à aligner quatre arrestations. DiMaso n'a que cerné en partie le personnage de Sydney, dont il croit toujours qu'elle est anglaise.
En 1945, à New York, les Corleone sont une des cinq familles de la mafia. Don Vito Corleone, "parrain" de cette famille, marie sa fille à un bookmaker. Sollozzo, " parrain " de la famille Tattaglia, propose à Don Vito une association dans le trafic de drogue, mais celui-ci refuse. Sonny, un de ses fils, y est quant à lui favorable.
Afin de traiter avec Sonny, Sollozzo tente de faire tuer Don Vito, mais celui-ci en réchappe. Michael, le frère cadet de Sonny, recherche alors les commanditaires de l'attentat et tue Sollozzo et le chef de la police, en représailles.
Michael part alors en Sicile, où il épouse Apollonia, mais celle-ci est assassinée à sa place. De retour à New York, Michael épouse Kay Adams et se prépare à devenir le successeur de son père.
Au début des années 1900, Antonio Turris (Mike Placido) est un jeune Sicilien qui vient de s'installer aux États-Unis. Lors d'une bagarre, il tue en voulant se défendre Massara (Gilberto Galimberti ), un tueur de la mafia. L'employeur de Massara, le professeur (Philippe Leroy), le prend alors sous sa protection et lui sauve la vie. En retour, Antonio devient membre de la mafia. Il est notamment chargé de la corruption et de l'élimination de politiciens souhaitant ou refusant de coopérer avec l'organisation. Il fait la rencontre d'une jeune sicilienne qu'il sauve de la prostitution, Angela (Rosanna Fratello) et qu'il épouse.
Ancien agent secret résidant à Los Angeles, Bryan Mills assiste par téléphone à l'enlèvement en plein Paris de sa fille, Kim. Devant faire face à un groupe de mafieux albanais spécialisés dans la traite des femmes et le proxénétisme, il aura besoin de tout son talent d'ex-agent pour l'en extirper en moins de 96 heures.
Dans les années 1930, John Dillinger (Johnny Depp) a trouvé sa vocation dans le braquage de banques. Le FBI fait de lui l'ennemi public numéro 1 et demande à Melvin Purvis (Christian Bale) de le traquer.
En 1846 à New York, lors d'un affrontement entre un groupe d'Américains de souche anglaise et un groupe d'immigrés irlandais, Williams Cutting, dit Bill le Boucher (Daniel Day-Lewis), chef des Natifs, gang américain, tue le Prêtre (Liam Neeson), chef des Lapins-Morts, gang irlandais. Amsterdam Vallon, fils du Prêtre, se promet alors de venger son père.
Robert McCall, insomniaque et veuf, travaille à Home Mart, un magasin de grande distribution de bricolage à Boston. Serviable, calme et affable il est apprécié par ses collègues. Il épaule l'un d'eux, Ralphie, pour l'aider à devenir agent de sécurité, bien qu'il soit en surpoids. La nuit, il s'installe dans le même snack-bar pour lire un roman de « la liste des cent romans qu'il faut avoir lus » en buvant du thé. Il y rencontre Alina, jeune prostituée russe, qui désire devenir chanteuse et se fait surnommer Teri, ils sympathisent. Une nuit, alors qu'elle discute avec lui, elle ne répond pas à un appel téléphonique de son proxénète russe Slavi, sachant qu'il veut lui imposer un client qui l'a maltraitée. Elle reste dans le snack-bar à discuter avec Robert. Elle l'accompagne dans la rue alors qu'il rentre chez lui. La voiture de Slavi se gare à leur hauteur. Slavi force Alina à monter dans la voiture en l'insultant. Robert n'intervient pas. Croyant que c'est un client, Slavi lui donne sa carte de visite et lui suggère de le recontacter pour une autre prostituée.
Hiver 1931 à Rock Island, dans l'Illinois. Michael Sullivan (Tom Hanks) est un tueur professionnel. Il travaille pour le compte de John Rooney (Paul Newman), chef de la pègre irlandaise, qu'il considère comme son père spirituel. Mais un jour, l'un des fils de Michael assiste à un meurtre commis par Connor (Daniel Craig), le fils de Rooney. Connor, qui a toujours été jaloux de l'affection de son père pour Michael, décide alors d'assassiner Michael et toute sa famille pour qu'aucun d'entre eux ne puisse le dénoncer. Contraint de fuir à Chicago avec son seul fils survivant, Michael va vouloir se venger mais surtout mettre son fils en sécurité et lui offrir une vie différente de la sienne.
Ben Sobel, modeste psychiatre dépassé par son père, est sur le point de se marier. Il voit un jour débarquer Paul Vitti, parrain mafieux de New York, qui est en proie à des crises d'angoisse soudaines et n'arrive plus à assurer correctement sa charge de parrain. Ben Sobel doit alors composer avec cet encombrant patient, qui risque à tout moment de le liquider.