À la suite de sa participation à l'affrontement entre Iron Man et Captain America, Peter Parker, un jeune lycéen fréquentant le lycée de Midtown, continue à se servir de ses pouvoirs sous le masque de Spider-Man pour lutter contre la criminalité qui ronge la ville de New York, tout en essayant de trouver un équilibre entre sa vie de lycéen, son amour secret pour Liz, son ami Ned Leeds, et sa carrière de super-héros masqué. Mais avec la venue d'un nouveau super-vilain nommé le Vautour équipé d'un exosquelette créé à partir de technologie Chitauri (récupérée après la bataille de New York), Peter devra faire ses preuves en affrontant ce dernier pour prouver à Tony Stark qu'il peut être un atout pour l'équipe des Avengers.
Enfant, Bruce Wayne fuit l'enterrement de ses parents (un flash-back montre leur assassinat par un inconnu), puis tombe dans la caverne où une nuée de chauve-souris lui inspire son identité de héros. Des années plus tard, alors que Superman affronte le général Zod (événements vus dans le film Man of Steel) à Métropolis, Bruce tente de sauver des gens dans un bâtiment de Wayne Enterprises sans y parvenir complètement. Héros en activité depuis près de 20 ans à Gotham City sous l'identité de Batman, Wayne est persuadé que l'être surpuissant sera un jour la perte de l'Humanité et qu'il convient de se préparer à l'éliminer.
Après leurs premières aventures durant lesquelles ils ont affronté Ronan l'Accusateur, les Gardiens de la Galaxie voyagent de planète en planète et vendent leurs services. Ils vont découvrir la mystérieuse filiation de Star-Lord.
Lors d'une expédition d'exploration, un vaisseau spatial de la Life Foundation retourne sur Terre avec à son bord quatre échantillons de symbiotes extraterrestres. Mais durant l'entrée dans l'atmosphère terrestre, le vaisseau connaît une avarie et s'écrase dans l'est de la Malaisie. Depuis son immense complexe à San Francisco, le savant Carlton Drake, puissant et mystérieux PDG de la fondation, gère les opérations. Il parvient à faire rapatrier trois des quatre échantillons. Le quatrième s'est enfui en prenant possession d'un corps.
Après les évènements de Sokovie et l'affrontement avec Ultron, Thor est parti à la recherche des Pierres d'Infinité. Deux ans plus tard, sans résultat, il finit emprisonné dans le monde de Surtur (Muspellheim). Il se libère et vainc le démon enflammé, après que ce dernier lui a appris qu'Asgard est sans défense en l'absence du « Père de Toute Chose », Odin. Thor lui arrache sa couronne que le démon comptait unir avec l'Éternelle Flamme afin de provoquer le Ragnarök, la destruction d’Asgard.
Viktor Validus a disparu depuis plusieurs semaines. Sa fille, Elena, déclare à Ben qu'elle l'avait perdu de vue depuis quelques années, et lui demande de l'aide pour le retrouver. Aidé de ses acolytes, Ben doit stopper la prolifération de l'«Essaim» avant qu'il ne contamine le monde. Le groupe s'engage alors dans une course contre la montre, malgré les protestations du grand-père de Ben et Gwen, Max...
Vivant à Paris où elle travaille au musée du Louvre, Diana Prince reçoit de la part de Bruce Wayne une photographie la montrant au front lors de la Première Guerre mondiale aux côtés de Steve Trevor et ses amis. Elle se remémore alors sa jeunesse sur l'île de Themyscira, parmi les Amazones, qu'elle a quittée pour affronter Arès, le dieu de la guerre, et devenir Wonder Woman.
Orphelin, Peter Parker est élevé par sa tante May et son oncle Ben dans le borough de Queens à New York. Il est victime d'humiliations de la part de ses camarades de lycée, sauf de son meilleur ami Harry Osborn qui le défend. Après avoir été mordu par une araignée génétiquement modifiée qui s'était échappée d'un laboratoire qu'il visitait avec sa classe, il se découvre des pouvoirs surhumains (une force et une agilité hors du commun, la capacité d’adhérer aux parois (uniquement avec pieds et mains) ainsi qu'un « sens d'araignée » l'avertissant des dangers imminents).
Cela fait deux ans que Peter Parker passe son temps, entre ses cours et ses loisirs, à lutter contre les malfaiteurs sous l'identité de Spider-Man. Mary Jane Watson doit bientôt épouser John Jameson, le fils de J. Jonah Jameson (le rédacteur en chef du Daily Bugle). De son côté, Harry Osborn cherche toujours à se venger de l'homme-araignée qu'il tient pour responsable de la mort de son père, Norman Osborn. Peter ne parvient pas à retrouver un équilibre de vie : il arrive en retard à presque tous ses cours et a du mal à gagner quelques dollars pour payer son loyer.
Deadpool se voit contraint de rejoindre les X-Men : après une tentative ratée de sauver un jeune mutant au pouvoir destructeur, il se retrouve dans une prison anti-mutants. Arrive Cable, un soldat venant du futur et ayant pour cible le jeune mutant, en quête de vengeance. Deadpool décide de le combattre. Peu convaincu par les règles des X-Men, il crée sa propre équipe, la « X-Force ». Mais cette mission lui réserve de grosses surprises, des ennemis de taille et des alliés indispensables.
Le convoi d'Ajax est attaqué par Deadpool. Il commence par massacrer les gardes à l'intérieur d'une voiture, avant de s'en prendre au reste du convoi. Après une longue escarmouche, où il est contraint de n'utiliser que les douze balles qu'il lui reste, Deadpool capture Ajax (dont le véritable nom est Francis, ce que Deadpool ne cesse de lui rappeler). Après l'intervention de Colossus et Negasonic venus empêcher Deadpool de causer plus de dégâts et le rallier à la cause des X-Men, Ajax parvient à s'échapper en retirant le sabre de son épaule. Il apprend par la même occasion la véritable identité de Deadpool : Wade Wilson.
Sur Terre, en 1988, le jeune Peter Jason Quill rend visite à sa mère à l'hôpital. Cette dernière est atteinte d'un cancer en phase terminale. Elle donne un cadeau à Peter puis meurt. Peter s'enfuit en pleurs, avant d'être aspiré par un vaisseau spatial.
Peter Parker est un adolescent combattant le crime sous l'identité de Spider-Man après avoir été mordu par une araignée transgénique dans les laboratoires Oscorp. Chassé par les autorités sous les ordres du capitaine George Stacy, le père de sa petite amie Gwen, Peter tente de sauver New York du Docteur Connors, l'ex-associé de son père métamorphosé en créature reptilienne, le Lézard.
Avec la mort de Superman, Amanda Waller, qui dirige le programme ARGUS, craint l'apparition du prochain méta-humain qui pourrait attaquer l'humanité. Pour prévenir cette possibilité, elle fait adopter le projet Task Force X (Force Spéciale X), visant à utiliser une équipe de criminels aux capacités hors normes pour répondre aux menaces, mais de façon non officielle. Elle a déjà plusieurs noms sur sa liste, comme le tireur d'élite Floyd Lawton / « Deadshot », capturé par Batman en lui rappelant la vie qu'il fait mener à sa fille Zoe, la psychopathe Harley Quinn, ancienne psychiatre de l'asile d'Arkham tombée sous le charme du Joker, arrêtée par Batman alors qu'elle était coincée dans une voiture qui coulait dans une rivière, le tueur monstrueux Waylon Jones, surnommé « Killer Croc », Digger Harkness, un voleur australien capturé par Flash alors qu'il dérobait des diamants et El Diablo, un gangster mexicain doué de pyrotechnie qui s'est rendu lui-même après avoir involontairement brûlé sa femme et ses enfants. Amanda Waller a déjà recruté le Colonel Rick Flag, soldat émérite. Lorsqu'elle présente le projet au Général Edwards, elle lui montre aussi les pouvoirs de l'Enchanteresse, un être mystique qui habite dans le corps de l'archéologue June Moon. Amanda Waller arrive à la contrôler car elle détient le cœur de la sorcière, et elle s'est arrangée pour faire en sorte que Rick Flag et June Moon deviennent amants afin de manipuler le soldat.