Le film raconte quatre histoires, séparées d'une année, se déroulant chacune durant un 31 décembre des années 1960. La narration des quatre histoires est imbriquée si bien que le spectateur a l'impression qu'elles se déroulent simultanément et non successivement.
Deux jeunes amoureux Sam Freeman et Paula Powers veulent aller se marier à Las Vegas. Mais lorsque Paula présente Sam à ses parents, ils n'acceptent pas sa décision : ils veulent à tout prix la marier à Collins Hedgeworth, fils d'une famille riche. Sam et Paula décident donc de s'enfuir au volant d'une Rolls-Royce des parents de Paula.
Pilote de course automobile, Frank Capua épouse une femme qu'il délaisse au profit de son obsession pour la compétition ; elle le trompe avec l'un de ses rivaux.
Sailor (Nicolas Cage) et Lula (Laura Dern) s'aiment d'un amour fou, total, absolu. Mais ils doivent échapper à la mère psychopathe de la jeune femme, Marietta (Diane Ladd) qui s'oppose à cette liaison. Au cours de leur cavale pour échapper à Marietta et à son amant, l'inquiétant gangster Santos (J. E. Freeman), ils croiseront de nombreux personnages étranges, voire inquiétants, parmi lesquels le déjanté Bobby Peru (Willem Dafoe) et sa maîtresse Perdita Durango (Isabella Rossellini). Par un enchaînement d'effets meurtriers, sensuels et terrifiants s'ouvrent les portes d'un univers noir et hypnotique porteur d'effroyables secrets.
Le fils de Frank Conner (Andy Garcia) est atteint de leucémie et la greffe est sa seule chance de survie. Selon les données, la seule personne pouvant le sauver est un tueur en série nommé Peter McCabe (Michael Keaton). Lorsque McCabe s'échappe au cours d'une opération ayant pour but d'extraire de sa moelle osseuse pour être greffée au fils de Connor, ce dernier se retrouve mitigé entre son intérêt personnel et l'intérêt collectif, sachant l'important danger que présente McCabe pour la population.
Bree (Felicity Huffman), une femme transgenre nommée Stanley Schupak à l'état civil, doit être opérée pour une vaginoplastie; dernière opération de sa transition. Une semaine avant, elle reçoit un coup de téléphone d'un adolescent de 17 ans, Toby Wilkins, qui prétend être son fils et avoir besoin d'aide car il est détenu dans un poste de police de New York.
Un patron d’une société de publicité new-yorkaise, Roger Thornhill (Cary Grant), a un rendez-vous d'affaires au Plaza Hotel. Mais il y est enlevé à la suite d'un malentendu : ses ravisseurs le prennent pour un certain George Kaplan. Thornhill est amené dans la somptueuse maison de M. Townsend à Glen Cove. Il y fait la rencontre de ce dernier, qui est bien persuadé d'avoir enlevé George Kaplan et cherche à obtenir de lui des renseignements. Thornhill refusant de coopérer, l'assistant de M. Townsend, Leonard, le saoule de force en lui faisant avaler une bouteille de whisky. Puis, aidé d'un autre sbire, il le met au volant d’une voiture garée sur une route de bord de mer surplombant une falaise, et la fait rouler afin de faire croire à un accident. Mais Roger Thornhill, qui réussit à reprendre légèrement ses esprits, évite de peu la chute mortelle du haut de la falaise puis parvient à rouler, jusqu'à ce qu'il se fasse arrêter par une patrouille de la police de Glen Cove, qui l'a pris en chasse, alertée par sa conduite « à tombeau ouvert ». Comme il est toujours en état d'ébriété, il passe la nuit dans une cellule du poste de police, tout en ayant réussi à appeler sa mère chargée de prévenir son avocat. Le lendemain, personne ne croit à son histoire, pas même sa mère. Les enquêteurs se rendent à la maison de M. Townsend : la femme de celui-ci les informe que son mari tient l'après-midi même un discours aux Nations unies. Les enquêteurs sont alors persuadés que Thornhill ment. Mais le publicitaire, bien déterminé à prouver son innocence, retourne à l'hôtel Plaza : après avoir interrogé le personnel, il constate que personne n'a jamais vu le mystérieux Kaplan. Après avoir réussi une fois de plus à échapper aux sbires de Townsend, Roger Thornhill rejoint le siège des Nations unies. Il y demande à rencontrer M. Townsend, mais quelle n'est pas sa surprise : ce n'est pas le même homme que la veille au soir ; en outre Townsend indique que, en raison de son travail à New York, il ne réside pas actuellement dans sa maison de Glen Cove (laissée à la garde de son jardinier), mais dans un appartement en ville ; il précise aussi que sa femme est morte depuis plusieurs années. Au moment où Thorhill comprend que l'homme qui occupait la maison de Townsend n'était pas celui-ci, mais le dangereux malfaiteur Philip Vandamm (James Mason), un sbire de Vandamm lance un poignard dans le dos du véritable Townsend qui s'effondre devant Thornhill, lequel apparaît immédiatement comme étant le meurtrier.
Anne accompagne Michael, son mari, un producteur de films très influent, au Festival de Cannes. Alors qu'ils ont prévu de rejoindre Paris à la fin du festival, Anne, qui a contracté une infection, ne peut prendre l'avion. Jacques, le frère de Michael, lui propose alors de la déposer en voiture. Mais ce qui devait être un rapide trajet se transforme en véritable périple.
Le Premier Jour du reste de ta vie retrace l'histoire d'une famille de cinq personnes pendant douze ans, à travers cinq jours plus importants que les autres, cinq jours qui changeront leur vie pour toujours. La famille se compose de Robert, le père, chauffeur de taxi, Marie-Jeanne, la mère, et leurs trois enfants : Albert, l'aîné, parti pendant ses études de médecine, Raphaël, qui participe à des concours de guitare virtuelle, et Fleur, en pleine adolescence.
Lou Jean Poplin, une femme un peu perdue, décide d'entreprendre la reconstruction de sa famille, dont tous les membres sont dispersés (son mari Clovis Poplin est en prison, et son fils est en famille d'accueil). Elle force donc Clovis à s'échapper de la prison, puis, l'évasion pratiquement réussie, le couple s'en va retrouver leur fils. Mais en chemin, ils prennent un policier en otage, et se retrouvent alors poursuivis par un important déploiement de forces de l'ordre et de journalistes, à travers tout le Texas.
Quatre copains, voulant se rendre à un match de boxe, se retrouvent coincés dans des embouteillages sur l'autoroute. Pour arriver plus vite, ils prennent la première sortie et tentent de trouver un autre chemin pour arriver à temps au match. Mais leur véhicule se retrouve coincé dans une ruelle et les jeunes sont témoins d'un meurtre affreux et brutal. Le tueur ne veut laisser aucune trace et décide donc de les tuer également ...
Tommy Nowak est chargé de retrouver des détenus en liberté provisoire partis en cavale, mais il se retrouve aux prises avec un groupe d'extrémistes prônant la violence et la suprématie blanche. Ceux-ci se sont acoquinés avec un minable, Roy, qui a caché leur butin de 250 000 $ dans sa Cadillac rose. À la suite d'une dispute conjugale, la femme de Roy, Lou-Ann, accusée de complicité, libérée sous caution, s'enfuit avec la Cadillac en ignorant ce qu'elle recèle après avoir confié son bébé à sa sœur. Tom Nowak est payé pour la retrouver, y parvient aisément, mais lui et Lou-Ann vont devoir lutter ensemble pour récupérer le bébé dont les malfrats se sont emparés… avant de filer vers l'avenir dans la Cadillac rose.
J.D. est chauffeur de poids lourds. Il propose à son jeune frère, Billy, d'effectuer une livraison en camion. Plusieurs jours plus tard, Billy ayant mystérieusement disparu, J.D. se lance à la recherche de son frère.