Charlie Babbitt, jeune revendeur de voitures de Los Angeles et en difficulté financière, apprend le décès de son père. En froid avec ce dernier depuis ses 16 ans, Charlie compte beaucoup sur l'héritage laissé par son défunt père pour se remettre sur pieds. Lors de la lecture du testament, il ne reçoit en héritage que la vieille automobile de son père, ainsi que des rosiers primés, et apprend que la fortune de son père estimée à 3 millions de dollars sera donnée à une pension psychiatrique de Cincinnati. Après une courte investigation, Charlie découvre qu'un des pensionnaires de cette institution n'est autre que Raymond Babbitt, son frère aîné, autiste, dont il ignorait totalement l'existence. Furieux de son sort financier, Charlie enlève Raymond dans le but de récupérer la part d’héritage qu’il considère lui revenir.
En 1969, dans une prison de Marseille, l'agent du FBI Carl Hanratty est chargé de l'extradition de Frank Abagnale, Jr. Ce dernier, recherché par la justice américaine pour avoir escroqué plusieurs millions de dollars en usurpant plusieurs identités, est malade et tente de s'évader de prison. Pour comprendre pourquoi le jeune homme est devenu le plus grand faussaire des années 1960, il faut revenir six années plus tôt quand, adolescent, Frank vit avec son père et sa mère, d'origine française (tous deux se sont rencontrés à la Libération). Après le refus d'un prêt bancaire à son père, poursuivi par le fisc, la famille est contrainte de déménager dans un appartement. Le jeune Frank découvre que sa mère voit un autre homme et, après s'être fait passer pour un professeur à son lycée (sa première usurpation d'identité), il s'enfuit, horrifié, de chez lui, alors que ses parents préparent leur divorce. Ce coup dur est le déclencheur de ce que va devenir Frank. Lorsqu'il est à court d'argent, l'adolescent décide de se faire passer pour un copilote d'avion de ligne et escroque plusieurs compagnies aériennes.
Après s'être involontairement retrouvé projeté en 1955 à bord d'une voiture équipée d'une machine à voyager dans le temps, le héros Marty McFly est de retour à son époque en 1985, mais constate les changements apportés à sa vie et à sa famille, conséquence des modifications qu’il a effectuées dans le passé dans le premier opus, modifiant les évènements de 1955 et donc affectant son présent en 1985.
L'histoire se déroule aux États-Unis en 1962. Frank Vallelonga, surnommé "Tony Lip", un videur italo-américain de New York, cherche un emploi après la fermeture de la Copacabana, la boîte de nuit où il travaillait, pour rénovations. Il est invité pour une entrevue par le docteur Don Shirley, un excentrique pianiste noir d'origine jamaïcaine, qui cherche un chauffeur pour une tournée de huit semaines à travers le Midwest et le Sud profond. Don engage Tony grâce à ses références. Ils partent et prévoient de revenir à New York pour le Réveillon de Noël. Le label de Don donne à Tony une copie du Green Book, un guide pour les voyageurs afro-américains indiquant des motels, des restaurants et des stations-service qui autorisent la visite de personnes de couleur.
À New York, une belle et jeune comptable, Mollie Jensen, met un terme à sa relation avec un de ses clients, Albert, un homme marié dont elle est la maîtresse. Après 9 mois de grossesse, elle découvre qu'Albert est volage en le surprenant par hasard avec une autre jeune femme dans une cabine d'essayage d'un magasin, juste avant d'éprouver les premières contractions. Devant accoucher, elle hèle un taxi dont le chauffeur, James Ubriacco, devient par la suite le baby-sitter de son fils Mikey, son ami, puis son amant.
Théo est un jeune escargot qui n'a qu'une seule envie : devenir le mollusque le plus rapide du monde et affronter les plus grands pilotes lors d'une course automobile, dont son idole, le célèbre Guy La Gagne. Cependant, Théo travaille dans un chantier de récolte de tomates, bien loin de l'odeur de la gomme brulée, et son obstination pour la course provoque la moquerie de ses compagnons de travail. Chet, le frère de Théo, subit jour après jour la passion de Théo, étant tenu responsable pour toutes ses maladresses.
Walt Kowalski, un vétéran de la guerre de Corée, raciste et irascible, vient de perdre sa femme. Une nuit, il surprend Thao, un de ses jeunes voisins d'origine Hmong, en train d'essayer de voler sa Ford Gran Torino 1972, dans le cadre d'une épreuve imposée par le gang qui veut le recruter. Cet événement fera évoluer les rapports du jeune homme et sa famille avec M. Kowalski.
David, un vendeur de drogue de bas étage, se fait dérober sa marchandise ainsi que le contenu de son coffre-fort par trois voyous. Il ne peut plus donner l'argent des ventes à Brad, son fournisseur. David a désormais une dette envers ce dernier. Brad, pour effacer l'ardoise de David, lui demande de rapporter une cargaison de drogue du Mexique.
L'histoire débute un jour de 1914, dans un temple d’Égypte. Un archéologue italien décrit à son assistant anglophone sa compréhension d'une fresque gravée sur un mur du bâtiment : il s'agirait d'une sorte de plan de bataille. D'un côté se trouve l'ennemi absolu, le Mal, dont la venue est permise par un alignement de planètes qui a lieu tous les 5000 ans. Il y a de l'autre côté quatre éléments qui entourent un cinquième mis à part, de forme humanoïde. La représentation d'une arme absolue permettant de combattre le Mal est gravée de part et d'autre des antagonistes.
Ce film relate l'aventure de quatre quinquagénaires qui décident de partir faire une virée à moto à travers les États-Unis dans le style « bande de motards ». Tout se passe bien jusqu'à ce qu'ils croisent une bande réelle, les Del Fuegos.
Pour améliorer la protection de l'État, une nouvelle loi sur les télécommunications est proposée aux Américains. Cette loi vise à donner plus de pouvoir aux autorités compétentes, comme l'utilisation de caméras de surveillance et l'écoute téléphonique, dans le but de garantir la sécurité de l'État, aux dépens des libertés individuelles.
Lloyd Christmas est conducteur de limousine à Providence aux États-Unis. Il tombe sous le charme d'une cliente qu'il emmène à l'aéroport : Mary Swanson. À l'aéroport, elle laisse derrière elle une mallette qui contient l'argent de la rançon pour son mari kidnappé. Lloyd, imaginant qu'elle l'oublie, s'en empare avant les ravisseurs.
En 1991, le terroriste Castor Troy tente d'abattre son ennemi juré Sean Archer, agent du FBI. Au moment du tir, il rate Archer, mais abat accidentellement son fils.
Marty McFly se retrouve coincé en 1955 à la fin du deuxième épisode de la saga puisque son ami, le docteur Emmett « Doc » Brown a disparu involontairement, volatilisé par un éclair qui s'est abattu sur la DeLorean (une voiture équipée d'une machine à voyager dans le temps) qui devait les ramener ensemble en 1985, juste après avoir terminé leurs aventures lors du deuxième épisode de la série.