En 1986, à Compton, l’une des banlieues les plus dangereuses de Los Angeles. Eric « Eazy-E » deale du crack. Il parvient à échapper à une descente de police chez un dealer chez qui il se trouvait. Plus tard, il se rend dans une boîte de nuit avec MC Ren dans laquelle travaille Dr. Dre et DJ Yella. Malgré l'avis du patron des lieux, Alonzo Williams, les deux DJ mettent un morceau de rap sur lequel rappe Ice Cube.
En 1846 à New York, lors d'un affrontement entre un groupe d'Américains de souche anglaise et un groupe d'immigrés irlandais, Williams Cutting, dit Bill le Boucher (Daniel Day-Lewis), chef des Natifs, gang américain, tue le Prêtre (Liam Neeson), chef des Lapins-Morts, gang irlandais. Amsterdam Vallon, fils du Prêtre, se promet alors de venger son père.
En 1841, Solomon Northup est un homme libre qui vit avec sa femme et leurs deux enfants à Saratoga Springs, dans l'État de New York. Il gagne sa vie en tant que charpentier et joueur de violon. Un jour, il est approché par deux hommes, de prétendus artistes, qui le droguent et l'enchaînent avant de le vendre comme esclave.
Dans les années 1920, le jeune Cecil Gaines grandit avec ses parents afro-américains dans une plantation de coton à Macon dans l'État de Georgie. Un jour de récolte, sa mère est violée par le fils de la propriétaire des lieux, Thomas Westfall, et son père est tué sous ses yeux car il ose protester. Annabeth Westfall, la mère de Thomas, prend alors Cecil sous son aile et lui apprend à être domestique (« nègre de maison ») tout en lui apprenant à lire. Quelques années plus tard, Cecil comprend qu'il doit partir de la plantation car Thomas ne le laissera pas vivre une fois sa mère disparue.
Claude Verneuil, un notaire se disant de tradition gaulliste, et sa femme Marie, sont des bourgeois catholiques de Chinon et parents de quatre filles : Isabelle, Odile, Ségolène et Laure.
Au sein du FBI, l'agent Malcolm Turner est réputé pour sa bravoure et son habileté. Passé maître dans l'art du déguisement, il sait en quelques minutes se fabriquer un nouveau visage, une voix et un look inédits pour infiltrer n'importe quel milieu. Après l'évasion d'un dangereux braqueur, Malcolm et son coéquipier planquent devant le domicile de son ex-petite amie et présumée complice, Sherry. Lorsqu'elle se réfugie chez sa grand-mère, Big Mamma, Malcolm n'hésite pas un instant à prendre l'apparence de la vieille dame pour recueillir son témoignage.
Dans une petite ville du Mississippi vit Carl Lee Hailey, un ouvrier agricole noir, avec sa femme et ses enfants. Un matin, alors qu'elle rentre chez elle, sa fille de 10 ans se fait kidnapper, violer et torturer par deux délinquants blancs. Elle est laissée pour morte mais survit à ses blessures. Elle ne pourra malheureusement jamais donner la vie. Furieux et détruit, le père commet un acte fatal : alors que les deux suspects sont sur le point de comparaître devant le juge, et de crainte que la justice ne les libère, il sort une arme et les tue. L'avocat Jake Brigance est chargé de le défendre.
Dans les années 1900, Celie, une jeune fille noire du sud des États-Unis, vit avec sa jeune sœur Nettie et son père dans une plantation de coton. Son père l'oblige "à faire ce que sa mère ne veut plus faire", et elle continue après la mort de celle-ci. Celie supporte cette situation en se raccrochant à son affection pour sa sœur, qui risque elle aussi d'être victime de son père. Elle met au monde deux enfants, un garçon et une fille, que son père fait rapidement adopter. Le père finit par se remarier avec une femme de l'âge de sa fille aînée.
À la fin des années 1940, miss Daisy, une vieille dame juive vivant à Atlanta en Géorgie, institutrice à la retraite, se retrouve dans l'incapacité de conduire sans endommager sa voiture.
L'agent Malcom Turner se glisse à nouveau sous les traits de Big Mamma. Cette fois, il devra jouer la nounou des enfants d'une famille dont le père Tom Fuller est accusé d'avoir mis au point un virus informatique...
En 1971, dans le T. C. Williams High School d'Alexandria en Virginie, des étudiants noirs sont intégrés dans l'établissement scolaire jusqu'alors réservé aux blancs. Cette décision a pour effet d’exacerber les tensions raciales déjà existantes dans la communauté, surtout lorsque l’entraîneur blanc de l’équipe de football américain, Bill Yoast, comprend qu’il devra œuvrer sous la supervision de Herman Boone, un afro-américain. Les deux hommes apprennent pourtant à se respecter, malgré leurs tempéraments fort différents. Ils font de même pour les joueurs de l'équipe et leurs inculquent des valeurs qui font d’eux des champions respectés.
Peter Sanderson, avocat coincé et divorcé de Kate, flirte sur Internet avec une dénommée Charlene. Mais lors de leur premier rendez-vous, il va découvrir que la jeune femme s'est évadée de prison et cette dernière compte sur lui pour l'aider à prouver son innocence.
Sara Johnson mène une existence paisible avec sa mère après le divorce de ses parents à Lemont, une ville tranquille de la banlieue de Chicago. C'est une étudiante brillante et une danseuse de talent. Elle tente d'entrer dans la très prestigieuse Juilliard School de New York. Le jour de son audition, alors qu'elle la rejoignait, sa mère trouve la mort dans un accident de la route.
En 1995, l'Afrique du Sud organise la coupe du monde de rugby à XV. Nelson Mandela commence son mandat en tant que président du pays. Contre l'opinion de ses partisans, il sent dans l'événement sportif la possibilité de créer un sentiment d'union nationale derrière l'équipe des Springboks, symbole durant plusieurs décennies des Blancs d'Afrique du Sud, de leur domination et de l'apartheid (1948-1991). « One team, one country » (« une équipe, un pays »).