L'action commence tout de suite après la fin de Harold et Kumar chassent le burger où Harold (John Cho) et Kumar (Kal Penn) se préparent pour prendre l'avion pour Amsterdam afin qu'Harold puisse rattraper sa voisine avec qui il a une idylle.
À la fin des années 1970 en Californie, Eddie Adams (Mark Wahlberg) travaille dans une boîte de nuit. Il est repéré par Jack Horner (Burt Reynolds), un réalisateur de film pornographique. Aidé par son pénis dont la grande taille est hors du commun, et de son talent pour le jeu d'acteur pornographique, le succès arrive rapidement. Deux années consécutives, il obtient plusieurs récompenses pour ses films.
En 2009, à Séoul en Corée du Sud, des membres de la brigade des stupéfiants sont en planque devant une discothèque. Un échange d'échantillon d'héroïne a lieu entre deux hommes, l'un part dans les vestiaires. Park Hyo-jung — une danseuse de la boite — surgit, le paralyse avec une arme électrique, et s'enfuit avec l'héroïne. Les policiers procèdent à l'arrestation des deux hommes, mais ne trouvent pas la drogue.
John Matthews, riche homme d'affaires sans histoire, voit sa vie basculer du jour au lendemain lorsque son fils Jason est arrêté et condamné à 10 ans de prison pour avoir été pris en possession d'un paquet de drogues. Déterminé à sortir son fils de là, John fait un marché avec le procureur: Il devra s'infiltrer dans un réseau de trafiquant de drogues afin de pouvoir livrer ces dealers aux fédéraux. S'il réussit, il obtiendra une réduction de peine pour Jason.
Tueur à gages, Chev Chelios apprend que son rival Verona lui a injecté un poison qui bloque les récepteurs d'adrénaline. Pour survivre, Chev doit être en perpétuel mouvement sous peine de mourir.
Vingt ans après avoir dérobé le butin de 16 000 £ à ses amis, Mark Renton quitte Amsterdam et retourne à Édimbourg. Il retrouve son ami Daniel "Spud" Murphy, toujours héroïnomane et en proie à des pulsions suicidaires. Il croise aussi à nouveau la route de Simon « Sick Boy » Williamson, qui vit de petites combines et tient désespérément le pub déserté de sa tante, le Port Sunshine, dans le quartier froid et pluvieux de Leith. De son côté, Francis Begbie purge une peine de 25 ans de prison. Lassé et furieux de voir ses demandes de libération refusées, il compte bien s'évader et prendre sa revanche sur Mark.
Perpétuellement lapidé larme Cheech et Chong à travers la ville de Los Angeles, ce qui provoque des problèmes partout où ils vont. Après Cheech perd son emploi, les deux amateurs de pot tête aux bureaux de l'aide sociale où la petite amie de Cheech, Donna, travaille. Au lieu de la collecte du chômage, ils se retrouvent Rejeté dans les rues, à la recherche d'un moyen de gagner de nouveaux revenus. Mais quand le cousin de Cheech, « Red » Mendoza, arrive, les choses deviennent encore plus fou.
À Marseille, un policier est en train de surveiller Alain Charnier (Fernando Rey), un riche criminel français qui est soupçonné de diriger la plus grosse organisation de trafic d'héroïne du monde. Le policier est tué par le bras droit de Charnier, Pierre Nicoli (Marcel Bozzuffi). Charnier prévoit, par ailleurs, de passer en contrebande 32 millions de dollars d'héroïne aux États-Unis dans une voiture, une Lincoln Continental Mark III conduite par un de leurs amis au-dessus de tout soupçon, un présentateur de télévision français très célèbre, Henri Devereaux (Frédéric de Pasquale).
Dans un avenir proche, les États-Unis ne sont plus qu’un immense désert irradié. Mega City One est une métropole tentaculaire rongée par le vice. La seule forme d’autorité restante est représentée par les juges, une police urbaine qui cumule toutes les fonctions : flic, juge et bourreau. Une nouvelle drogue se propage, la Slo-Mo, qui permet de percevoir la réalité au ralenti. Sa distribution est contrôlée par Ma-Ma, ancienne prostituée, devenue baronne de la drogue. Dredd, le juge ultime, va se voir assigner une mission dans les environs de la tour de Ma-Ma et va devoir s’y confronter.
Walter Davis, banquier à Los Angeles, doit conclure un très gros contrat avec un riche homme d'affaires japonais, très strict et traditionaliste, au cours d'un dîner organisé par son patron. Il se met alors en quête d'une compagne pour la soirée. Grâce à son frère Ted et à sa femme Suzy, il fait la connaissance de Nadia Gates, cousine de Suzy, une jeune femme qui vient de rompre avec son fiancé David, un riche avocat fils à papa, qui continue de la harceler. Suzy conseille à Walter de ne pas donner d'alcool à Nadia, mais un simple verre de champagne va transformer la vie de Walter.
À Hollywood, la jeune Suzanne Vale, qui voudrait faire carrière dans le show business, est confrontée en permanence à sa mère Doris Mann, une célèbre actrice qui abuse de son statut pour s’immiscer dans la vie de sa fille.
Cheech et Chong se servent d'une entreprise de vente de crème glacée, pour cacher leur commerce illicite de marijuana. Avant l'arrivée de la police dans leur plantation, ils l'arrachent pour se sauver avec. Traquées par la police, les gars vont faire une série de rencontres avec des personnages de la région de Los Angeles, plus bizarres les uns que les autres.
C'est le temps de Noël, la période de l'année où il est possible d'enterrer la hache de guerre, de retrouver ses vieux amis et de bien faire une bonne fois pour toute. L'occasion est donc idéale pour que Harold reparle enfin à Kumar. Leurs retrouvailles sont pourtant catastrophiques. Kumar a brûlé l'arbre d'Harold et ils n'ont que quelques heures pour en trouver un nouveau. Une course folle dans les rues de New York qui impliquera beaucoup de drogue, des assassins à leurs trousse, un numéro de danse en compagnie de Neil Patrick Harris et même la visite du Père Noël !
William Hayes, jeune touriste américain, est en vacances avec sa petite amie Susan, en Turquie. Espérant se faire un peu d'argent, il tente de rentrer aux États-Unis avec deux kilogrammes de haschich répartis sur son corps et dissimulés sous ses vêtements. Le 6 octobre 1970, alors qu'il est sur le point de monter dans l'avion, il est, comme les autres passagers, soumis à une fouille de sécurité par des douaniers qui trouvent la drogue. Débute alors pour « Billy » un cauchemar le conduisant à la prison de Sağmalcılar, à Bayrampaşa (district d'Istanbul). D'abord condamné à quatre ans de prison pour détention de drogue, il est rejugé pour l'exemple et se retrouve condamné à trente ans de prison pour trafic de stupéfiants.